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La cardiopatia ischemica è una patologia multifattoriale e pertanto la prevenzione primaria e secondaria non può limitarsi al trattamento dell'ipercolesterolemia, né deve essere intrapresa sulla base di un valore soglia decisionale, valido per tutti gli individui, a prescindere dalla storia clinica e dalla presenza di altri fattori di rischio coronarico. Infatti i fattori di rischio hanno un ruolo combinato nell'aumentare le probabilità che un individuo ha di incorrere in un evento cardiovascolare. Le principali linee guida internazionali si sono ormai uniformate a questo concetto, proponendo che il giudizio sul trattamento dell'ipercolesterolemia sia conseguente a una valutazione complessiva del paziente a rischio di cardiopatia ischemica. Alcune propongono una valutazione del numero di fattori di rischio coesistenti (metodo semplice, di facile comprensione e applicazione, ma poco accurato perché non distingue diversi livelli di gravità di uno stesso fattore di rischio) e altre propongono di stimare il rischio sulla base delle gravità di alcuni fattori di rischio, utilizzando apposite tavole per il calcolo del rischio coronarico tenendo conto di varie classi di età, vari livelli di pressione arteriosa, di colesterolemia, l'abitudine al fumo e la presenza di diabete mellito.
Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti, è necessario distinguere tre livelli di trattamento:Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull'individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Più recentemente è stata proposta una classificazione basata sull'eziologia molecolare e sulla patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia, disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia, carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di ApoB100). La rarità di alcune di queste forme, la complessità della classificazione e dell'inquadramento genetico e l'elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati a cui indirizzare i pazienti a cui viene formulata un'ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare tutti i farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A.
Vengono considerati a rischio elevato i soggetti senza un pregresso episodio di cardiopatia ischemica che, in base alla combinazione di 6 fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia) abbiano un rischio maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio coronarico elaborata da alcune società scientifiche europee [1].
Sulla base delle linee guida prodotte dalle società scientifiche europee i soggetti con rischio:
Solo per due molecole (lovastatina non in commercio in Italia e pravastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Nello studio WOSCOPS [2] 6.595 uomini di età compresa tra 45 e 65 anni e colesterolemia media 272+22 mg/dL e colesterolemia LDL media 192+17 mg/dL per quasi 5 anni sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità dal 4,1 al 3,2% (p=0,051; riduzione assoluta del rischio (RAR)= 0,9%; numero necessario da trattare (NNT)= 111) dell'incidenza di infarto miocardico fatale e non fatale dal 7,9 al 5,5% (p < di 0,001; RAR= 2,4%; NNT= 42) e di interventi di rivascolarizzazione miocardica dal 2,5 all'1,7% (p=0,009; RAR= 0,8%; NNT= 125).
Nel caso di pazienti che abbiano già avuto un infarto miocardico, la gravità del rischio di un secondo evento viene definita dalla presenza di più fattori, quali l'età avanzata, la presenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione inferiore al 40%), la presenza di ischemia (angina post-infartuale o ischemia alla prova da sforzo), di aritmie ventricolari (battiti ectopici ventricolari > 10/ora oppure aritmie ventricolari ripetitive o sostenute) o la presenza di fattori di rischio pre-esistenti (fumo, ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia totale, bassi valori di colesterolo HDL, claudicatio intermittens) e può essere stimata utilizzando la carta del rischio post-infartuale elaborata sulla base dei dati di mortalità ricavati su oltre 10.000 pazienti italiani sopravvissuti ad un infarto miocardico [3]. Nel caso in cui il laboratorio non fornisca il valore della colesterolemia LDL, se la trigliceridemia è inferiore a 400 mg/dL, per calcolare la colesterolemia LDL, si può adottare la formula di Friedewald:
Colesterolemia LDL = colesterolemia totale - colesterolemia HDL - (trigliceridemia / 5)
Solo per due molecole (pravastatina e sinmvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Nello studio 4S [4] 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica e colesterolemia tra 210 e 310 mg/dL sono stati trattati con simvastatina (il 63% con 20 mg e il 37% con 40 mg). Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità dall'11,5 all'8,2% (p=0,0003; RAR= 3,5%; NNT= 29), e di interventi di rivascolarizzazione miocardica dal 17,2 all'11,3% (p=0,0001; RAR= 5,9%; NNT= 17).
Nello studio CARE [5] 4.159 pazienti con colesterolemia < 240 mg/dL sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7 al 4,6% (p=0,10; RAR= 1,1; NNT=91) e una riduzione degli eventi di rivascolarizzazione dal 18,8 al 14,1% (p < 0,001; RAR=4,7%; NNT= 21). Infine nello studio LIPID [6] 9.014 pazienti con colesterolemia tra 155 e 271 mg/dL sono stati trattati per 6,1 anni con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità totale dal 14,1 all'11,0% (p < 0,001; RAR= 3,1; NNT= 32) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 15,7 al 13,0% (p < 0,001; RAR= 2,7%; NNT= 37).
I fibrati non sono inclusi tra i farmaci rimborsabili per i pazienti con ipercolesterolemia in quanto i risultati delle ricerche sono contraddittori. In una prima ricerca di prevenzione primaria con gemfibrozil [7] era stata riscontrata una riduzione degli eventi cardiovascolari, ma un lieve aumento della mortalità. Successivamente [8], con lo stesso principio attivo è stata dimostrata, in pazienti di sesso maschile con precedente infarto miocardico, una riduzione di eventi cardiovascolari, ma non della mortalità totale. Più recentemente, con il bezafibrato [9] è stata riscontrata una riduzione della trigliceridemia e un aumento della colesterolemia HDL, senza alcuna riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari. In nessuna linea guida viene fatto riferimento all'uso dei fibrati, né vi sono finora dati sufficienti per giustificare un trattamento farmacologico prescritto per ridurre la trigliceridemia o per aumentare i bassi valori di colesterolemia HDL, se non in caso di diagnosi di ipertrigliceridemia familiare, di dislipidemia mista o di diabete mellito.
La nota 13 è stata recentemente rettificata (Gazzetta Ufficiale n. 72 del 27 Marzo 2007 - Serie Generale).
Si riporta il nuovo testo dell'Executive Summary, con le modifiche in evidenza.
Le parti relative a Background, evidenze disponibili, particolari avvertenze e bibliografia restano invariate.
Nel contempo le regioni devono procedere al recupero del 40% del disavanzo che la norma pone a loro carico, indirizzando una politica farmaceutica locale adeguata agli obiettivi organizzativi e di salute pubblica, tale da garantire a tutti i cittadini l'accessibilità ai farmaci essenziali.
Ministero della Sanità
Direzione generale della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza
In seguito ad alcuni dubbi in merito alla prescrizione dei medicinali a base di statine nell'ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore e in pazienti con cardiopatia ischemica - la CUF ribadisce in modo esplicito quanto segue:
"tutte le statine sono ammesse alla rimborsabilità nel trattamento della ipercolesterolemia, non considerata come tale, ma nel contesto di un profilo di rischio cardiovascolare globale. Le carte di rischio costituiscono uno strumento semplice, sia pure approssimativo, di lavoro. Il medico sceglierà il principio attivo secondo le caratteristiche cliniche del singolo paziente ed in base ai dati che provengono dagli studi clinici controllati già riportati nelle motivazioni della nota stessa.
Il riferimento alla scheda tecnica della nota 13 non differenzia le varie statine in ordine alla rimborsabilità in quanto l'ipercolesterolemia come componente di una valutazione globale del rischio è ricompresa nelle schede tecniche di tutte le statine.
Il commento alla nota e i riferimenti ai risultati degli studi clinici forniscono una chiave di lettura scientifica, culturale (e non regolatoria) per meglio orientare le scelte sulla base dei dati disponibili".