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Il primo approccio nei pazienti con dislipidemia è rappresentato dalla dieta, indipendentemente dal tipo di difetto metabolico. La terapia dietetica è necessaria anche nel soggetti in cui si ravvisa l'opportunità di somministrare farmaci ipolipemizzanti e dovrebbe essere continuata indefinitamente. In alcuni casi il solo trattamento con dieta è sufficiente a raggiungere i valori desiderabili di colesterolo e trigliceridi come consigliati dalle linee guida internazionali.
Gli effetti dei vari nutrienti sul livelli di lipidi e lipoproteine del plasma costituiscono la premessa fondamentale per il trattamento dietetico delle dislipidemie. Il colesterolo alimentare è strettamente correlato con i livelli plasmatici di colesterolo totale e di colesterolo LDL. L'incremento della colesterolemia attribuibile al colesterolo alimentare può essere valutato in circa 10 mg/dl per ogni aumento di 100 mg di colesterolo per 1000 calorie assunte giornalmente con la dieta. Gli acidi grassi saturi aumentano i livelli plasmatici di colesterolo, prevalentemente a carico della frazione LDL. L'effetto ipercolesterolemizzante degli acidi grassi saturi è pari a 2,7 mg/dl per ogni 1 % di calorie fornite da tali grassi. Ma l'intensità di azione varia a seconda della lunghezza della catena in ordine decrescente 14:0 (miristico) > 16:0 (palmitico) > 12:0 (laurico) > 18:0 (stearico). L'acido stearico, che è in gran parte rapidamente trasformato in vivo in acido oleico (18:1) ha un effetto sostanzialmente neutro sulla colesterolemia. L'effetto ipercolesterolemizzante di colesterolo e acidi grassi è sinergico, data la somiglianza del meccanismo d'azione . Gli acidi grassi monoiinsaturi, ed in particolare l'acido oleico, che è il principale componente dell'olio d'oliva, usati in sostituzione dei grassi saturi, riducono il colesterolo totale e la frazione LDL senza interferire con i livelli di HDL. Gli acidi grassi poliinsaturi della serie omega-3 (soprattutto l'eicosapeiitaenoico o EPA e il docosaesaenoico o DHA), particolarmente rappresentati negli olii di pesce e di altri animali marini, hanno un significativo effetto ipotrigliceridemizzante ed un più blando effetto ipocolesterolemizzante, prevalente a carico della frazione VLDL. Gli acidi grassi poliinsaturi della serie omega-6 (di cui il più noto è l'acido linoleico) hanno un rilevante effetto ipocolesterolemizzante; per ogni 1% delle calorie totali della dieta fornite dall'acido linoleico in sostituzione dei grassi saturi, la colesterolemia si abbassa di circa 5 mg/dl. Elevati quantitativi di acidi poliinsaturi possono però ridurre il colesterolo HDL e aumentare l'indice litogeno della bile almeno in alcuni soggetti.
I carboidrati, qualora vengano usati in sostituzione dei grassi saturi, aumentano i trigliceridi e riducono il colesterolo LDL e HDL.
L'effetto ipertrigliceridemizzante è meno pronunciato e transitorio se vengono usati carboidrati complessi digeribili (amidi) anziché zuccheri semplici (mono e disaccaridi).
Gli effetti del tipo di proteine assunte con la dieta sono controversi. Tuttavia in alcuni studi è stato dimostrato che le proteine vegetali (es. soia) sono in grado di ridurre il colesterolo LDL se usate in sostituzione delle proteine di derivazione animale (es. caseina).
L'alcool aumenta i trigliceridi ed il colesterolo HDL, mentre non modifica i livelli di colesterolo totale e della frazione LDL.
Tra le fibre (carboidrati complessi indigeribili) quelle solubili contenute nella frutta, nella verdura e nei legumi (pectine, beta glucano, ecc.) riducono lievemente la colesterolemia e selettivamente il colesterolo LDL.
La gomma di guar, presente in alcune leguminose, è maggiormente efficace nel ridurre la trigliceridemia.
Le fibre insolubili (cellulosa, lignina) sembrano invece pressoché inerti per quanto riguarda il metabolisino lipidico.
L'eccessivo apporto di calorie, indipendentemente dal tipo di alimento considerato, può causare, oltre ad incremento del peso corporeo, anche ipertrigliceridemia e, sia pure in minor misura, ipercolesterolemia e ridotti livelli di HDL colesterolo.
Una dieta capace di ridurre i livelli di colesterolo nel plasma dovrebbe essere, quindi, il più possibile povera in grassi saturi e colesterolo; tali nutrienti possono essere sostituiti con grassi mono e poliinsaturi e con carboidrati complessi.
La composizione della dieta suggerita dalla Società Europea per l'Arteriosclerosi (EAS) per il trattamento dell'ipercolesterolemia è indicata di seguito.
| Alimenti consigliati | Alimenti da assumere con moderazione | Alimenti da Evitare | |
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Pane, fette biscottate, crackers integrali per la colazione, pasta integrale, riso. | Cornetto, brioche | |
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Latte scremato, formaggi molto magri (fiocchi di latte) | Latte parzialmente scremato, formaggio medio come camembert, ricotta, feta, yougurt magro, (una volta alla settimana). | Latte intero, latte condensato, panna, yougurt intero, formaggi grassi. |
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Consommè, minestre di verdure. | ||
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Albumi d'uovo. | Uova intere (due volte alla settimana.) | Uova di pesce, pesce fritto in oli o grassi di provenienza ignota o sconsigliati. |
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Ogni tipo di pesce bianco (alla griglia, al cartoccio, affumicato). | Pesce fritto in olio. Aragosta e scampi. |
Gamberoni, gamberi, calamari. |
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Ostriche, capesante, cozze. | ||
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Tacchino, pollo, vitello, cacciagione, coniglio, vitellino (evitare le parti grasse o con pelle) | Manzo molto magro (fino a tre volte alla settimana), prosciutto crudo (solo parte magra), capretto (una o due volte alla settimana), salsicce di vitello o di pollo, fegato due volte al mese. | Anatra, oca, tutte le carni grasse, salsicce, pancetta, prosciutto crudo con grasso, prosciutto cotto, salame, pasticcio di carne, patè, pelle di pollame, sugo di carne. |
La composizione in nutrienti consigliata può essere raggiunta con semplici norme che consentano di consumare liberamente una notevole varietà di alimenti, riducendo sostanzialmente il consumo di carni di derivazione animale ed aumentando l'assunzione di carni bianche, pesce, frutta, verdure, legumi, cereali, olii vegetali (dieta qualitativa). E' inoltre opportuno che vengano fornite al paziente adeguate informazioni circa le modalità di preparazione dei cibi. Tali principi si ispirano alla composizione della dieta seguita dalle popolazioni delle regioni mediterranee e in particolare del Sud Italia fino agli anni 1950-1960 e che attualmente la popolazione del nostro paese sembra aver progressivamente abbandonato. E noto che gli studi epidemiologici ed in particolare il Seven Country Study hanno evidenziato una incidenza molto più ridotta di cardiopatia ischemica nel paesi dell'Europa Mediterranea rispetto al Nord Europa e agli USA.
Nel singolo individuo, la dieta ipocolesterolemizzante qualitativa va può ridurre stabilmente la colesterolemia dal 10%, al 20% senza diminuire significativamente il colesterolo HDL e senza rilevanti effetti, collaterali anche a medio-lungo termine. La dieta può essere personalizzata mediante l'uso di tabelle che indicano la composizione in nutrienti dei singoli alimenti.
Le misure dietetiche suggerite, pur essendo in grado di normalizzare la colesterolemia solo in parte dei soggetti suscettibili di trattamento, possono avere un impatto rilevante sulla mortalità coronarica da sole o in associazione ad un eventuale trattamento farmacologico.
Nei soggetti ipercolesterolemici che non rispondono entro 2-3 mesi in maniera soddisfacente al trattamento dietetico descritto, è giustificato tentare una ulteriore restrizione dell'apporto di grassi saturi e colesterolo contenuti in carni rosse, uova, latte intero e derivati.
Il lungo periodo di attesa consigliato prima di iniziare il trattamento farmacologico è giustificato in molti casi dalla latenza necessaria per ottenere un mutamento delle abitudini alimentari e possibilmente anche per un coinvolgimento del gruppo familiare.
Per quanto riguarda l'ipertrigliceridemia, il trattamento dietetico riveste una importanza ancora più spiccata, in quanto in molti casi è in grado da solo di normalizzare i livelli di trigliceridi plasmatici.
In pazienti con ipertrigliceridemia, accanto alle norme qualitative valide anche a ridurre la colesterolemia, di particolare importanza nelle forme di iperlipoproteinemia di tipo combinato, è di fondamentale importanza il controllo dell'apporto calorico totale al fine di ridurre gradualmente il sovrappeso che spesso si riscontra. È soprattutto necessario abolire o ridurre drasticamente l'apporto di alcool etilico e di glucidi semplici, tanto che in molti casi tale provvedimento è sufficiente a normalizzare la trigliceridemia.
Nei rari casi di chilomicronemia grave (Tipo 1, sindrome da deficienza di apo C-II), allo scopo di prevenire la complicanza pancreatitica, è necessaria la somministrazione di una dieta a bassissimo contenuto di lipidi (10% delle calorie totali); come condimento viene consigliato l'uso di olio MCT, composto di trigliceridi a catena media, che sono veicolati direttamente al fegato tramite il sistema portale, senza dar luogo a formazione di chilomicroni. Con questi provvedimenti è possibile mantenere la trigliceridemia al disotto dei 1000 mg/dl ed evitare le crisi pancreatiche.
In conclusione, la dieta rappresenta il principale presidio terapeutico nelle ipertrigliceridemie e nelle ipercolesterolemie di entità lieve e moderata ed una premessa indispensabile al trattamento farmacologico nel casi di ipercolesterolemia più rilevante. Qualora sia formulata in maniera semplice e senza eccessive restrizioni, la dieta ipolipidemizzante è, infatti, sostanzialmente priva di effetti collaterali e va continuata indefinitamente con il supporto di una adeguata informazione da parte del medico che ha il compito sia di motivare il paziente, sia di controllare periodicamente l'adesione al trattamento.
Come è stato già detto nel capitoli precedenti, la terapia farmacologica delle iperlipidemie è riservata al pazienti che presentino un rischio particolarmente elevato di andare incontro a complicanze vascolari. L'uso di un farmaco ipolipidemizzante richiede che sia stata prima suggerita al paziente una adeguata dieta ipolipidemizzante e non deve mai essere considerato un sostituto della alimentazione corretta.
Oltre ad una corretta alimentazione anche alcune elementari regole igieniche di vita possono notevolmente contribuire alla riduzione del rischio vascolare e indirettamente possono contribuire a migliorare i risultati dell'uso dei farmaci ipolipidemizzanti. A tal proposito va ricordato che l'abolizione del fumo di sigaretta, il controllo dell'ipertensione (anche con mezzi non farmacologici), la attività fisica sono tutti elementi che contribuiscono a migliorare la prospettiva vascolare in ogni soggetto.
I farmaci ipolipidemizzanti attualmente disponibili in Italia sono numerosi. Faremo qui riferimento a quei farmaci ipolipidemizzanti che abbiano almeno una esperienza clinica e una documentazione scientifica internazionale.
E' opportuno ricordare, come già detto poc'anzi, l'assoluta necessità di adottare come primo livello terapeutico la correzione dello stile di vita e principalmente degli errori alimentari. La dieta, infatti, costituisce il cardine della terapia delle iperlipidemie e si può anche prevedere che, in assenza di adesione alla stessa, l'azione di alcuni farmaci possa risultare insufficiente.
Nel trattamento delle iperlipidemie il momento dell'associazione di un farmaco è molto delicato. Quando si constata che il regime dietetico prescritto è insufficiente a riportare entro limiti desiderabili i livelli di colesterolo e/o trigliceridi, diviene necessario discutere in dettaglio il problema con il paziente, poiché il trattamento farmacologico, una volta iniziato, dovrà essere proseguito a tempo indeterminato. Infatti, come nel trattamento con ipoglicemizzanti orali del diabete, ci si trova di fronte ad una patologia dismetabolica primitiva che non verrà certo corretta dall'uso di un farmaco. Da quanto detto risulta chiaro che i farmaci ipolipidemizzanti, oltre ad avere una provata efficacia, debbono essere ragionevolmente tollerati dal paziente ed avere effetti collaterali contenuti.
Gli agenti ipolipidemizzanti che rispondono a tali requisiti non sono numerosi e verranno descritti solo quelli che godono di una vasta reputazione a livello della letteratura scientifica nazionale e internazionale, per essere stati oggetto di studi clinici controllati.
I farmaci che legano gli acidi biliari, colestiramina e colestipol, sono resine a scambio anionico contenenti come gruppi attivi sali cloridrici di ammonio quaternario. Essi sono idrofili ma insolubili in acqua, non vengono modificati dagli enzimi digestivi e non sono riassorbibili dal tratto gastroenterico. La colestiramina fu inizialmente utilizzata per alleviare il prurito in pazienti con iperbilirubinemia dovuta a colostasi. Tale effetto era dovuto all'interruzione del circolo enteroepatico dei sali biliari ed alla conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acidi biliari. Questo meccanismo è alla base anche dell'effetto ipolipidemizzante. Le resine infatti legano, nell'intestino, i sali biliari impedendone il riassorbimento a livello dell'ileo terminale ed aumentandone così l'escrezione fecale. Anche una certa quota di colesterolo, che richiede la presenza di sali biliari per oltrepassare la barriera intestinale, viene persa con le feci. In condizioni normali i sali biliari sono in grado di inibire l'attività dell'idrossilasi microsomiale, enzima chiave nella sintesi di acidi biliari a partire dal colesterolo; la loro sottrazione dall'organismo accelera pertanto questa tappa metabolica ed induce un consumo delle riserve di colesterolo endocellulare epatocitario. Per far fronte alla riduzione del pool intracellulare di colesterolo gli epatociti mettono in atto due meccanismi compensatori: da un lato sintetizzano più colesterolo, e ciò si ottiene grazie ad un'aumentata attività dell'enzima 3-idrossi-3-metilglutaril CoA riduttasi, e dall'altro sottraggono più colesterolo al sangue circolante, attraverso un'aumentata attività dei recettori per le LDL. L'effetto ultimo è quindi quello di una riduzione dei livelli di colesterolo LDL causato da un aumentato catabolismo di queste lipoproteine. I livelli di trigliceridi in genere non sono influenzati dalla somministrazione delle resine, ma nei soggetti predisposti all'ipertrigliceridemia si sono osservati aumenti anche consistenti delle VLDL circolanti come conseguenza di un'aumentata sintesi di queste lipoproteine. L'indicazione principale al trattamento con tali farmaci è costituita dalle ipercolesterolemie pure, ossia senza contemporanea ipertrigliceridemia. Le riduzioni di colesterolo LDL, nei pazienti che riescono a tollerare dosaggi alti, possono essere anche del 30% ed oltre. Naturalmente, i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare in forma omozigote, ossia totalmente sprovvisti di recettori funzionanti per le LDL, sono geneticamente resistenti al trattamento con resine a scambio anionico.
La colestiramina è l'unica resina attualmente disponibile in commercio in Italia. Il dosaggio, che può andare da 8 a 32 grammi al dì, è molto spesso determinato, più che dalla risposta terapeutica, dall'insorgenza di effetti collaterali gastrointestinali. Infatti mentre da un lato le resine, non essendo riassorbite, sono quasi totalmente sprovviste di effetti indesiderati sistemici, dall'altro inducono spesso notevoli fastidi locali gastroenterici come stipsi, flatulenza e nausea. Per ridurre l'incidenza di questi effetti collaterali è consigliabile iniziare la terapia con dosi molto basse del farmaco, incrementandole gradualmente.
La colestiramina può essere assunta dopo sospensione in acqua o anche in altre bevande, preferibilmente alla fine dei pasti principali. L'eventuale comparsa di stipsi può essere alleviata da un maggiore introito di acqua e soprattutto di fibre; talvolta può essere consentito l'uso di blandi lassativi. Le resine a scambio anionico, legandosi ai sali biliari, possono indurre, nel loro uso a lungo termine, malassorbimento delle vitamine liposolubili e di acido folico, per cui si raccomanda il ricorso a supplementi vitaminici, soprattutto nei bambini. Inoltre le resine possono interferire con l'assorbimento di altri farmaci quali digitossina, warfarin, tiroxina e numerosi altri. E' opportuno, quindi, che eventuali altri farmaci vengano somministrati almeno due ore prima o quattro ore dopo l'assunzione della resina. La colestiramina è stata recentemente utilizzata in uno studio clinico controllato di prevenzione primaria della cardiopatia ischemica. In questo studio, condotto su larga scala, la terapia farmacologica ha prodotto una riduzione della colesterolemia dell'8,5% rispetto al gruppo di controllo. Questa pur modesta diminuzione dei livelli di colesterolo circolante ha comunque indotto importanti riduzioni nell'incidenza di eventi cardiovascolari. All'interno del gruppo trattato attivamente, la prevenzione della cardiopatia ischemica risultava più efficace nei soggetti con maggiore riduzione dei livelli di colesterolo plasmatico.
Questa classe di farmaci è costituita da numerosi composti di cui in Italia attualmente sono in commercio il bezafibrato
, il clofibrato, il fenofibrato ed il gemfibrozil. Sono tutti derivati dell'acido fenossico e risultano particolarmente efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi, mentre l'azione sul colesterolo è molto meno marcata. Si ha quasi sempre un aumento del colesterolo HDL dopo terapia con fibrati.
Il meccanismo d'azione di questa classe di farmaci ipolipidemizzanti non è ancora stato completamente chiarito; esso è probabilmente molteplice e simile per tutti i fibrati anche se l'efficacia e l'incidenza di effetti collaterali può variare tra le singole molecole. L'attivazione dell'enzima lipoproteinlipasi, dimostrata in molti studi sembra essere alla base dell'effetto di questi composti. L'accelerato catabolismo delle VLDL comporta una diminuzione dei livelli di queste lipoproteine e conseguente riduzione dei livelli di trigliceridi plasmatici.
L'aumentata interconversione delle VLDL in IDL e LDL può tuttavia causare un aumento, solitamente contenuto, dei livelli di queste ultime lipoproteine, specialmente in presenza di una difettosa via catabolica per le LDL oppure nelle condizioni di trigliceridemia molto elevata. In questi casi si rende necessaria l'associazione di un secondo farmaco a più spiccato effetto ipocolesterolemizzante. Sono stati anche riportati effetti di questi composti sulla sintesi delle VLDL e sull'attività dell'enzima HMG-CoA riduttasi, ma ulteriori studi sono necessari per chiarire meglio l'importanza di questi meccanismi in rapporto all'effetto ipolipidemizzante osservato. Il meccanismo responsabile dell'aumento del colesterolo HDL, che può arrivare fino al 20-25% per alcuni composti di questa classe, non è ancora noto. Almeno in parte però tale aumento è secondario alla riduzione dei livelli di VLDL, per i noti rapporti metabolici esistenti tra queste due classi lipoproteiche. Nel caso del gemfibrozil è stato anche dimostrato un aumento della sintesi dell'apolipoproteina AI.
I fibrati sono generalmente ben tollerati ma occasionalmente si possono riscontrare alcuni effetti collaterali indesiderabili, sia clinici che di laboratorio.
Per esempio, in corso di terapia con clofibrato, sono stati riportati episodi di nausea, diarrea, rash cutanei, astenia, impotenza con diminuzione della libido. Con una certa frequenza è stata anche notata la comparsa di dolori muscolari accompagnati da una elevazione dell'attività creatinfosfochinasica. Inoltre la somministrazione di clofibrato tende ad aumentare la litogenicità della bile ed è stata associata ad un'aumentata incidenza di colelitiasi e colecistite. L'uso a lungo termine del clofibrato può essere associato all'insorgenza di vari tumori in particolare a livello epatico, come suggerito da un ampio studio clinico controllato. Il clofibrato inoltre sembra interferire con l'azione farmacologica di alcuni farmaci quali la tolbutamide, la difenilidantoina e i dicumarolici. Probabilmente tale effetto è da ricondurre allo spiazzamento di tali farmaci dal legame con l'albumina.
Gli effetti collaterali dei fibrati di seconda e terza generazione, quali il bezafibrato, il fenofibrato e il gemfibrozil, sono analoghi a quelli della molecola capostipite, anche se si presentano con minore frequenza e gravità. Certamente non è stata verificata una associazione del loro uso a lungo termine con la comparsa di tumori benigni o maligni. Particolarmente rassicurante a tal riguardo è l'esperienza accumulata in un ampio studio clinico controllato condotto in Finlandia. L'Helsinki Heart Study è stato condotto al fine di valutare l'effetto del gemfibrozil sull'incidenza di cardiopatia ischemica in uomini adulti. Oltre 4.000 uomini, di età compresa tra i 40 ed i 55 anni, con valori lipidemici elevati, ma asintomatici da un punto di vista cardiovascolare, hanno partecipato allo studio. Essi sono stati divisi in due gruppi di cui uno trattato con dieta e gemfibrozil e l'altro, di controllo, con dieta e placebo. Il gruppo con trattamento attivo, a distanza già di sei mesi, mostrava una riduzione del colesterolo totale dell'11%, del colesterolo LDL del 10%, dei trigliceridi del 40% ed un incremento del colesterolo HDL del 15%. Queste variazioni del profilo lipoproteico risultavano associate ad una riduzione nell'incidenza di infarti del miocardio.
Le indicazioni al trattamento farmacologico con fibrati comprendono soprattutto gli stati ipertrigliceridemici o comunque le iperlipidemie da un difettoso metabolismo delle VLDL, in termini di accelerata sintesi dell'apoproteina B (iperlipidemia combinata familiare) o di accelerata sintesi di trigliceridi delle VLDL (ipertrigliceridemia familiare).
I dosaggi variano a seconda del tipo di fibrato ed in genere sono richieste due o tre somministrazioni. Il clofibrato è attualmente indicato soltanto nel trattamento della rara forma di disbetalipoproteinemia o iperlipidemia di tipo III.
La maggior parte dei risultati conclusivi recenti realizzati tramite interventi di riduzione della colesterolemia sono stati ottenuti con una singola classe di farmaci, gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduttasi, altrimenti noti come statine o vastatine. L'ingresso delle statine nella pratica clinica e l'esito positivo di alcuni trial di prevenzione primaria e secondaria della cardiopatia coronarica hanno sollevato grandi entusiasmi e riaperto l'interminabile discussione sul ruolo ed il significato della colesterolemia nella cardiopatia ischemica, ponendo al clinico medico una serie di quesiti di ordine pratico sull'uso di tali farmaci.
Per tale ragione, le statine sono attualmente i farmaci più largamente impiegati e studiati nella terapia delle ipercolesterolemie. Esse hanno uno spiccato effetto ipocolesterolemizzante che si esercita soprattutto sulla frazione LDL. I trigliceridi e le VLDL si riducono generalmente solo in una quota modesta, mentre il colesterolo HDL aumenta costantemente di circa il 10%. L'esatto meccanismo d'azione di questa classe di farmaci è stato chiarito da numerosi studi.
Questi farmaci sono inibitori reversibili dell' HMG-CoA reduttasi, che catalizza la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato. Le statine hanno una formula di struttura molto simile ad un composto, l'idrossimetilglutaril-CoA (HMG-CoA), che è il substrato naturale dell'HMG CoA riduttasi, enzima chiave nella sintesi endogena del colesterolo. L'affinità delle statine per l'enzima è però molto superiore a quella del substrato naturale ed il legame del farmaco all'enzima comporta l'inibizione di quest'ultimo ed il blocco della cascata biosintetica che dall'acetil CoA porta alla formazione di colesterolo.
Con l'inibizione di questa tappa cruciale nella biosintesi del colesterolo, prevalentemente a livello epatico, tali farmaci riducono le riserve intracellulari di colesterolo. Per un meccanismo di controllo retroattivo del numero di recettori epatici per le LDL, viene espresso un maggior numero di tali recettori a livello epatico, ripristinando così 1'omeostasi intracellulare (prevalentemente epatica) del colesterolo. Il risultato generale è però quello di un'accelerata clearance delle LDL dal plasma, che è il motivo ultimo della riduzione della colesterolemia. Questi composti agiscono come falsi substrati, interferendo con il dominio catalitico dell'enzima. Dopo l'assorbimento, che varia in maniera considerevole per le varie molecole di questa specie, tutti questi composti sono diretti sul fegato già al primo passaggio. In teoria, l'alto grado di estrazione epatica può proteggere i tessuti periferici dagli effetti collaterali sfavorevoli di questi farmaci, permettendo di indirizzare la maggior parte dei farmaci stessi. La via del mevalonato, che è inibita dagli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, è un'importante via metabolica in tutte le cellule e produce composti intermedi prima della sintesi del colesterolo, utilizzati dalle cellule in una varietà di funzioni. Pertanto, la cellula, per rifornirsi del colesterolo di cui necessita, esprime un maggior numero di recettori per le LDL circolanti e l'effetto ipocolesterolemizzante è, quindi, dovuto ad un aumentato catabolismo di queste lipoproteine per via recettoriale.
Ciò è d'altra parte dimostrato dalla loro inefficacia nella forma omozigote (con deficit totale di recettori) della ipercolesterolemia familiare. La inibizione dell'enzima HMG-CoA riduttasi è di tipo competitivo, reversibile, il che offre l'opportunità al medico di modulare il dosaggio del farmaco in relazione all'obbiettivo terapeutico.
Negli Stati Uniti è stata impiegata per anni la lovastatina, (mai entrata in commercio in Italia) e attualmente vengono largamente impiegate altre molecole come la simvastatina, la pravastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la fluvastatina, rosuvastatina. Tali farmaci presentano una selettività d'azione a livello del fegato, organo in cui principalmente avvengono sia la sintesi che il catabolismo delle LDL. Ciò rende sufficientemente sicuro l'impiego routinario di questi potenti farmaci ipocolesterolemizzanti, in quanto quei tessuti specializzati nella captazione del colesterolo circolante per funzioni proprie, per esempio per la sintesi di ormoni steroidei, non risentono di alcun danno specifico. L'effetto ipocolesterolemizzante di tali farmaci è notevole e certamente essi rappresentano il presidio farmacologico più incoraggiante di questi ultimi anni. Come dimostrato dai numerosi studi a disposizione, con tali farmaci si sono osservate marcate riduzioni dei livelli lipidemici in varie forme di ipercolesterolemia. In generale, aggiustando il dosaggio delle statine in relazione alla risposta terapeutica, la riduzione dei colesterolo totale e della frazione LDL si è aggira in media intorno al 30%. La possibilità di aggiustare la posologia del farmaco in relazione alla risposta terapeutica costituisce sicuramente uno strumento ulteriore per il medico. Ovviamente, è consigliabile ricercare la dose minima efficace, il che comporta anche un certo risparmio economico, cosa da non sottovalutare quando si tratta di terapie ipotizzate a tempo indeterminato. L'aumento modesto ma sensibile della frazione HDL è potenzialmente vantaggioso. Sebbene le statine abbiano mostrato un effetto ipotrigliceridemizzante lieve, in assenza di studi clinici controllati nelle ipertrigliceridemie primitive, esse risultano principalmente indicate nelle ipercolesterolemie. Si tratta di farmaci generalmente ben tollerati e la possibilità della monosomministrazione serale rende particolarmente alta l'adesione dei pazienti al trattamento. L'esperienza internazionale, confermata anche da studi italiani, ha mostrato che gli effetti collaterali sia clinici che di laboratorio sono molto modesti. In meno del 5% dei casi è stata riportata la comparsa di nausea, affaticamento, insonnia, eritema cutaneo e cefalea. Alterazioni riportate nelle analisi di laboratorio sono un aumento, in genere transitorio, delle transaminasi, della creatinfosfochinasi e della fosfatasi alcalina. Raramente si sono registrati incrementi persistenti delle transaminasi e ciò ha comportato la necessità di interrompere la terapia. L'unico effetto collaterale serio riportato in letteratura è stato quello di una miopatia caratterizzata da dolore e debolezza muscolare. Si tratta di un evento molto raro, riscontrato solo in pazienti che erano sottoposti a regimi terapeutici combinati, per cui assumevano contemporaneamente ciclosporina, gemfibrozil o acido nicotinico. I sintomi però sono totalmente regrediti alla sospensione del trattamento. L'iniziale preoccupazione per un possibile sviluppo di opacità del cristallino è risultata totalmente priva di fondamento.
| Agente | Genera zione |
Derivazione | Approvazio ne FDA |
Forma | Solubilità | Metabolismo CYP-3A4 | Emivita (ore) |
| Atorvastarina | 4 | Sintetico | 1997 | Attiva | Lipofilo | X | 13-16 |
| Cerivastatina | 4 | Sintetico | 1997 | Attiva | Idrofilo | X | 2-3 |
| Fluvastatina | 3 | Sintetico | 1993 | Attiva | Idrofilo | 0,5 | |
| Lovastatina | 1 | Derivato da funghi | 1987 | Profarmaco | Lipofilo | X | 2-3 |
| Pravastatina | 1 | Derivato da funghi | 1991 | Attiva | Idrofilo | 1 | |
| Simvastatina | 2 | Semisintetico | 1991 | Profarmaco | Lipofilo | X | 2-3 |
In questa pagina si prendono in considerazione i presidi farmacologici a disposizione della Farmacopea italiana. Nel tempo è stata tolta la cerivastatina a causa degli effetti collaterali seri che fecero grande clamore anche sulla stampa non di settore (caso Lipobay, Cervasta, Stativa etc).
Per la verità gli effetti più gravi, si ebbero anche alcuni decessi, furono dovuti ad effetto sinergico di un’associazione impropria di tale statina con i fibrati. L’associazione statina+fibrato era già allora segnalata (e continua ad esserlo) come da eseguirsi con estrema cautela e con attento controllo, ma è fuor di dubbio che cerivastatina presentava un profilo di rischio maggiore delle altre statine per quanto riguarda gli effetti tossici in particolare sulla muscolatura.
La cerivastatina quindi non è più disponibile nelle farmacie non solo italiane dall’agosto del 2001.
Successivamente sono arrivate alla commercializzazione la rosuvastatina e l’associazione di una “vecchia” statina (la simvastatina) con l’ezetimibe, un farmaco innovativo presente già da qualche anno negli Stati Uniti ed anche in alcuni Paesi Europei. E’ prossima, si prevede per l’autunno 2007, la commercializzazione dell’ezetimibe senza statina.
Caratteristiche Biochimiche e Farmacocinetiche degli Inibitori della HMG-CoA Reduttase
| Agente | Genera zione |
Derivazione | Approvazio ne FDA |
Forma | Solubilità | Metabolismo CYP-3A4 | Emivita (ore) |
| Atorvastarina | 4 | Sintetico | 1997 | Attiva | Lipofilo | X | 13-16 |
| Cerivastatina | 4 | Sintetico | 1997 | Attiva | Idrofilo | X | 2-3 |
| Fluvastatina | 3 | Sintetico | 1993 | Attiva | Idrofilo | 0,5 | |
| Lovastatina | 1 | Derivato da funghi | 1987 | Profarmaco | Lipofilo | X | 2-3 |
| Pravastatina | 1 | Derivato da funghi | 1991 | Attiva | Idrofilo | 1 | |
| Simvastatina | 2 | Semisintetico | 1991 | Profarmaco | Lipofilo | X | 2-3 |
| Rosuvastatina | 4 | Sintetico | 2003 | Attiva | Idrofilo | 19 |
Un capitolo a parte merita l’ezetimibe che rappresenta una notevole evoluzione rispetto alla resine a scambio jonico. Queste venivano impiegate per ridurre l’assorbimento intestinale del colesterolo, ma non potevano essere usate per periodi prolungati in quanto interferiscono con l’assorbimento anche di principi indispensabili all’organismo (acido folico e vit. B12 soprattutto), inoltre spesso presentano effetti collaterali disturbanti.
Ezetimibe è una sostanza che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo sia alimentare, sia presente negli acidi biliari, localizzandosi a livello dell’”orletto a spazzola” delle cellule epiteliali del tratto gastro-enterico, legandosi ad un costituente chiave del meccanismo di assorbimento del colesterolo: il fattore proteico NPC1L1. Tale proteina è presente anche nell’epatocita.
Il razionale del suo impiego in associazione deriva dall’evidenza di un effetto “tolerance” presente nel trattamento dell’ipercolesterolemia: dopo qualche mese dall’assunzione di una statina, ma anche dall’assunzione della sola ezetimibe, si assiste ad una riduzione di efficacia dovuta nel caso della statina ad un aumento dell’assorbimento intestinale, nel caso dell’ezetimibe in monoterapia ad un aumento della sintesi endogena. Alla neutralizzazione di un tale meccanismo si pensa possano essere ascritti i ragguardevoli livelli di riduzione che vengono raggiunti: ezetimibe+simvastatina a bassa posologia ottengono abbassamenti dei livelli di Colesterolo simili a quelli che si hanno alla posologia piena di statine più recenti ed efficaci.
La molecola ha una biodisponibilità del 35-65%, circola nel plasma legata alle proteine in percentuale maggiore al 90%, viene metabolizzata a livello della parete intestinale e dell’epatocita, ha un’emivita di 19-30 ore ed infine è escreta per il 78% circa con le feci e per l’11% circa con le urine.
Nel Prontuario farmaceutico italiano l’ezetimibe è presente alla posologia di 10 mg in associazione con simvastatina 10, 20 e 40 mg.