Studi Clinici

Introduzione

In questo capitolo saranno rivisti i principali studi sia clinici, sugli eventi coronarici, sia di tipo angiografico, che hanno provato in maniera conclusiva che più basso è il colesterolo migliore è la prognosi clinica in termini di diminuzione del rischio di CHD. Inoltre, saranno messi in evidenza i risultati di studi che dimostrano che ridotti livelli di colesterolo non determinano un aumento della mortalità da cause non cardiovascolari.

Studi del periodo pre-Statine

I risultati dei primi studi di prevenzione primaria e secondaria, quali lo studio LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Program 1984), lo studio HHS (Manninen et al 1988), lo studio Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study (Carlson and Rosenhamer 1988) e il Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) (Buchwald et al 1990) hanno dimostrato come la riduzione del colesterolo comporti una significativa diminuzione del rischio di eventi cardiovascolari (Tab. 1).

Tabella 1. Principali risultati di alcuni dei primi studi di prevenzione primaria e secondaria della CHD mediante terapia ipolipemizzante.

Studio	Trattamento (dose giornaliera)	Riduzione % media del colesterolo totale*	Riduzione % media di C-LDL *	Riduzione % media degli eventi cardiovascolari*
Prevenzione primaria LRC-CPPT	Colestiramina (24 g)	8.5	20.5	calo del 19% di IM non fatale e del 24% di mortalità da CHD (p<0.05)
Prevenzione primaria HHS	Gemfibrozil (1.2 g)	10	11	calo del 34% di incidenza di CHD (p < 0.02)
Prevenzione secondaria Stockholm	Clofibrato (2 g)+ Niacina (3 g)	13	Non riportato	calo del 36% di mortalità da IHD (p<0.01)
Prevenzione secondaria POSCH	Intervento di by-pass parziale dell'ileo	23	37.7	calo del 35% di IM non fatale e di mortalità da CHD (p < 0.001)

* Differenza netta tra gruppi di trattamento e gruppi di controllo; IHD = cardiopatia ischemica

In questi primi studi è stata ottenuta solo una modesta riduzione dei livelli di colesterolo con le terapie ipolipemizzanti disponibili, determinando, così, spesso una riduzione moderata degli eventi cardiovascolari. Lo sviluppo e la disponibilità delle statine all'inizio degli anni '90 hanno fornito le potenzialità per ottenere una maggior riduzione dei livelli lipidici - e quindi degli eventi cardiovascolari - rispetto al passato.

Studi del periodo post-Statine

Fino ad oggi 5 studi principali hanno dimostrato in maniera chiara come la terapia ipolipemizzante con statine determini una significativa riduzione di morbilità e mortalità da CHD: lo studio WOSCOPS (Shepherd et al 1995), lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994), lo studio CARE (Sacks et al 1996), il LIPID (Simes et al 1998) e lo studio AFCAPS/TexCAPS (Downs et al 1998). Questi studi sulle statine sono spesso considerati studi "di riferimento" per aver dimostrato benefici clinici innovativi e/o sostanzialmente maggiori rispetto a quelli osservati nei primi studi con farmaci ipolipemizzanti.
I risultati più importanti di questi studi principali sono riassunti nella tabella 2. La forte e continua correlazione tra mortalità da CHD/IM non fatale e livelli di C-LDL è presentata nella figura 1, e conferma le osservazioni di Yusuf e Anand, in particolare che minori sono i livelli di C-LDL ottenuti, maggiore è il beneficio.

Studio (farmaco)	Durata media del follow up (anni)	Riduzione media del CT	Riduzione media di C-LDL	% di riduzione del rischio di eventi	Riduzione di mortalità
4S (simvastatina; prevenzione secondaria)	5.4	25	35	calo del 34% di eventi coronarici maggiori (p<0.00001) - del 42% della mortalità da CHD certa o sospetta	del 30% della mortalità da tutte le cause (p=0.0003)
WOSCOPS (pravastatina; prevenzione primaria)	4.9	20	26	calo del del 31% di IM non-fatale (p<0.00001) - del 33% della mortalità da CHD certa o sospetta (p=0.033)	calo del 22% della mortalità da tutte le cause (p=0.051)
CARE (pravastatina; prevenzione secondaria)	5.0	20	32	calo del 24% di CHD fatale o IM non-fatale (p=0.003) - del 25% di IM fatale e non (p=0.006) - del 27% della necessità di rivascolarizzazione (p<0.001)	Nessuna differenza significativa nella mortalità totale e cardiovascolare
LIPID (pravastatina; prevenzione secondaria)	6.0	18	25	calo del 24% del rischio di morte da CHD (p=0.00004) - del 23% del rischio di morte da CHD e di IM non-fatale (p=0.000002) - del 20% del rischio di stroke fatale e non fatale (p=0.022) - del 29% del numero totale di IM (p=0.000006)	del 23% della mortalità totale (p=0.00002)
AFCAPS / TexCAPS (lovastatina; prevenzione primaria)	4.8	18	25	calo del 36% del rischio del primo evento coronarico acuto, tra cui morte improvvisa, IM fatale e non fatale, e nuova angina instabile (p=0.001) - del 33% della necessità di rivascolarizzazione (p=0.004) - del 34% numero di ospedalizzazioni per angina instabile	Nessuna differenza significativa nella mortalità totale

Figura 1. Minori i livelli di C-LDL, maggiore il beneficio. Il grafico mostra la forte correlazione tra mortalità da CHD /IM non fatale e i livelli di C-LDL nei 5 studi principali sulle statine, e conferma le osservazioni di Yusuf e Anand. La correlazione emerge sia negli studi di prevenzione secondaria (linea superiore), sia in quelli di prevenzione primaria (linea inferiore).

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Ulteriori dati a favore della teoria "Lower is Better" derivano dalla pubblicazione di una meta-analisi di otto trial clinici, tra cui i più recenti studi condotti con lovastatina, simvastatina e pravastatina (Gould et al 1998). Gli sperimentatori hanno dimostrato che per ogni riduzione del 10% di colesterolo il rischio di morte da CHD diminuiva del 15% (p<0.001) e il rischio di morte totale dell'11% (p<0.001). Secondo gli autori, questo studio dimostra una correlazione significativa tra grado di riduzione dei livelli di colesterolo e diminuzione del rischio di morte totale.

Negli studi considerati nella meta-analisi non è stata dimostrata l'esistenza di un valore soglia. Inoltre, non solo le statine utilizzate in questi studi non hanno causato un incremento del rischio di morte da cause non cardiovascolari, ma l'effetto sull'incidenza di morte cardiovascolare era di entità tale da determinare un significativo effetto sull'incidenza di morte totale, nella quale sono incluse altre cause.

I "nuovi" grandi trial

CONCLUSIONI I dati dello studio AFCAPS/TexCAPS non solo supportano l'ipotesi che "Più basso è meglio", ma aprono nuovi orizzonti, estendendo effettivamente la possibilità di somministrare un trattamento ipolipemizzante con statine a milioni di persone che non sarebbero candidate a questa terapia in base alle linee-guida del NCEP. Lo studio conferma che non esiste una soglia nei livelli di C-LDL al di sotto della quale non si possano ottenere ulteriori benefici e, dato ancor più importante, evidenzia che i benefici delle statine sono caratteristici di tutta la classe farmacologica. Sia lovastatina sia pravastatina hanno dimostrato di poter ridurre l'incidenza degli eventi coronarici nel corso di studi di prevenzione primaria e, pertanto, non si può affermare che ogni singola statina presenti un effetto unico in questa popolazione.

Risultati di studi di tipo angiografico

I dati di alcuni studi clinici, che hanno valutato l'effetto della riduzione lipidica sull'aterosclerosi mediante l'impiego della coronarografia, hanno dimostrato che questo tipo di intervento è in grado di rallentare la progressione della malattia aterosclerotica, e, addirittura, di indurne la regressione.
Anche se questi studi non sono stati pianificati per valutare l'effetto del trattamento sugli eventi clinici, alcuni di essi hanno evidenziato una riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare. I risultati di alcuni di questi studi chiave di tipo angiografico sono riassunti in tabella 3. Una recente analisi di metaregressione, condotta da Watts et al (1997) su 14 studi angiografici, ha dimostrato l'esistenza di una correlazione lineare tra le variazioni di diametro a livello della stenosi coronarica e quelle nei livelli di C-LDL in pazienti con aterosclerosi dimostrata angiograficamente. L'analisi ha evidenziato che quanto più si riducono i livelli di C-LDL rispetto al valore basale, tanto più migliorano i diametri coronarici a livello delle stenosi (Fig. 9) (Watts et al 1997).

Tabella 3. Principali risultati degli studi angiografici sulla riduzione dei lipidi.

Studio (e fonte)	Trattamento	Anni	Gruppo di controllo (% stenosi)	Gruppo di trattamento (% stenosi)	% riduzione degli eventi
FATS (Brown et al 1990)	Dieta + resine + niacina	2.5	+ 2.1	- 0.9	73%
FATS (Brown et al 1990)	Dieta + resine + lovastatina	2.5	+ 2.1	- 0.7*	73%
STARS (Watts et al 1992)	Dieta	3	+ 5.8	- 1.1	69%
STARS (Watts et al 1992)	Dieta + resine	3	+ 5.8	- 1.9*	89%
SCRIP (Alderman et al 1991)	Dieta + farmaci + esercizio	4	+ 0.9	+ 0.3*	39%
MARS (Blankenhorn et al 1993)	Dieta + lovastatina	2	+ 2.2	+ 1.6	24%
PLAC-I (Pitt et al 1995)	Dieta + pravastatina	3	+ 1.11	+ 0.67*	61%
CCAIT (Waters et al 1994)	Dieta + lovastatina	2	+ 2.89	+ 1.66*	25%
MAAS (Maas Investigators 1994)	Dieta + simvastatina	4	+ 3.6	- 2.6	-
REGRESS (Jukema et al 1995)	Dieta + pravastatina	2	+ 4.79	+ 1.62*	37

* Differenza statisticamente significativa rispetto ai controlli; + Riduzione statisticamente significativa rispetto ai controlli

I dati di questi studi dimostrano che, in confronto ai controlli, nel gruppo di trattamento (mediante dieta e terapia farmacologica) si verifica una riduzione sia dell'incidenza degli eventi cardiovascolari sia della progressione dell'aterosclerosi.

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Riassunto dei principali Studi Clinici

Tabella 5. Riassunto dei principali Studi Clinici.

	Non Statina
	Statina

*	Prevenzione Primaria
**	Prevenzione Secondaria

Farmaco	Trial, Durata	Nº soggetti coinvolti	Sesso, Età (anni)	Variazione lipidi plasmatici (%)			Var.TG (%)	Ridu zione eventi coro narici (%)
				TC	HDL-C	LDL-C
*Clofibrato	WHO (1965), 5.3 anni	15745	M, 30-59	- 9				20
*Colestirammina	LRC-CPPT (USA, 1973), 7.4 anni	3806	M, 35-59	- 8	[+1.6 mgc/ dL]	- 13		19
*Gemfibrozil	Helsinki Heart Study (1981), 5 anni	4081	M, 40-55	- 10	+ 11	- 11	- 35	34
**Pravastatina	WOSCOPS (UK, 1995), 4.9 anni	6595	M, 45-64		+ 5	- 26	- 12	31
**Lovastatina	AFCAPS/ TexCAPS (USA, 1998)	6605	M, 45-73 F, 55-73		+ 6	- 25	- 15	37
*Ac. Nicotinico	Coronary Drug Project (USA,1975), 6.2 anni	8341	M	- 10				11
*Ac. Nicotinico + Clofibrato	Stockholm IHDSPS (1988)	555	M/F	- 13			- 19	36
**Simvastatina	4S (1994), 5.4 anni	4444	M/F, 35-70		+ 8	- 35	- 10	34
**Pravastatina	CARE (USA,1996) + LIPID (Oceania,1995)	4200 + 9014	M/F, 21-75 M/F, 31-75	- 20	+ 5	- 28	- 14	24

	Non Statina
	Statina

*	Prevenzione Primaria
**	Prevenzione Secondaria

Descrizione studi clinici

Prevenzione della malattia coronaria ischemica con prevastatina in uomini con ipercolesterolemia.

WOSCOPS

Abstract

Background.

Abbassare la colesterolemia può ridurre il rischio di cardiopatia ischemica. Questo studio in doppio-cieco è stato disegnato per valutare se la somministrazione di pravastatina a uomini con ipercolesterolemia e anamnesi negativa per infarto miocardio riducesse l'incidenza combinata di infarto miocardio non fatale e morte per cardiopatia ischemica.

Metodi.

6595 uomini, di età compresa tra 45 e 64 anni, con livelli medi di colesterolemia di 272+ 23 mg/dl (7.0 + 0.6 mmol/l) venivano assegnati in maniera randomizzata ad assumere pravastatina 40 mg ogni sera o placebo. Il periodo medio di follow-up fu di 4.9 anni. Sono stati utilizzati schede mediche, referti elettrocardiografici e il registro nazionale di morte per determinare gli end points clinici.

Risultati.

La pravastatina ha ridotto i livelli di colesterolemia del 20% e quelli di LDL del 26%, mentre non c'è stata alcuna modificazione nel gruppo con placebo. Ci furono 248 eventi definiti coronarici (infarto miocardio non fatale o morte per cardiopatia ischemica) nel gruppo con placebo e 174 nel gruppo con pravastatina (31% di riduzione relativa del rischio con pravastatina; intervallo di confidenza al 95%, 17 a 43%; P<0.001). Ci sono state riduzioni simili del rischio di infarti miocarditi definiti non fatali (31% di riduzione, P<0.001), di morte per cardiopatia ischemica (casi definiti alone: 28% di riduzione, P=0.13; casi definiti più sospetti: 33% di riduzione, P=0.042) e di morte per tutte le cause cardiovascolari (32% di riduzione, P=0.033). Non ci fu un eccesso di morti per cause non cardiovascolari nel gruppo con pravastatina. Abbiamo osservato un 22% di riduzione del rischio di morte globale nel gruppo con pravastatina (95% C.I. 0-40%; P=0.051).

Conclusioni.

Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l'incidenza di infarto miocardico e morte per cause cardiovascolari senza modificare negativamente il rischio di morte per cause non cardiovascolari in uomini con ipercolesterolemia moderata senza storia di infarto miocardico.

L'effetto di pravastatina su gli eventi coronarici dopo infarto miocardico in pazienti con livello di colesterolo ai limiti della norma.

CARE

Abstract

Background.

L'abbassamento del livello di colesterolo riduce il rischio di eventi coronarici nei pazienti ipercolesterolemici, ma tale effetto è meno chiaro nella maggior parte di quelli affetti da cardiopatia ischemica con livelli normali di colesterolemia.

Metodi.

In uno studio doppio-cieco di 5 anni, abbiamo somministrato 40mg/die di pravastatina o placebo a 4159 pazienti (3583 uomini e 576 donne) con infarto miocardico e valori di colesterolemia inferiori a 240 mg/dl (media 209) e valori di LDL compresi tra 115 e 174 mg/dl (media 139). L'end-point primario era l'evento coronario fatale o l'infarto miocardico non fatale.

Risultati

La frequenza dell'end-point primario fu del 10.2% nel gruppo con pravastatina e del 13.2% nel gruppo placebo, una differenza assoluta di 3 punti percentuali ed una riduzione del rischio del 24% (95% I.C., 9-36%; P=0.003). L'intervento di by-pass fu eseguito nel 7.5% dei pazienti con pravastatina e nel 10% di quelli con placebo, con una riduzione del 26% (P=0.005), e l'angioplastica coronaria fu effettuata nel 8.3% e nel 10.5% rispettivamente, con una riduzione del 23% (P=0.01). La frequenza di stroke si ridusse del 31% (P=0.03). Non ci furono differenze significative nella mortalità globale o per cause non cardiovascolari. La pravastatina abbassò la frequenza di eventi coronarici più nelle donne che negli uomini e la riduzione di tale frequenza fu più grande nei pazienti con livelli pretrattamento di LDL più elevati.

Conclusioni

Questi risultati dimostrano che il beneficio della terapia ipocolesterolemizzante si estende alla maggior parte dei pazienti con cardiopatia ischemica che presentano livelli normali di colesterolo plasmatico.

Helsinki Heart Study: Studio di prevenzione primaria con Gemfibrozil in uomini Dislipidemici di mezza età.

HHS

Abstract

In uno studio randomizzato, doppio cieco di 5 anni, abbiamo valutato l'efficacia del simultaneo innalzamento dei livelli serici di HDL e abbassamento dei livelli serici di LDL con gemfibrozil nel ridurre il rischio di cardiopatia ischemica in 4081 uomini asintomatici di mezza età (40-55 anni di età) con dislipidemia primaria (colesterolo non-HDL > 200 mg/dl [5.2 mmol/L] in due misure consecutive pretrattamento. Un gruppo (2051 uomini) ricevevano 600 mg di gemfibrozil due volte al giorno, e l'altro (2030 uomini) ricevevano placebo. Gemfibrozil produsse un aumento dell' HDL ed una persistente riduzione dei valori serici di colesterolo totale, LDL, non-HDL e trigliceridi. Ci furono minime variazioni dei livelli dei lipidi serici nel gruppo con placebo. La frequenza cumulativa degli end-point cardiaci a cinque anni fu del 27.3 per 1000 nel gruppo con gemfibrozil e del 41.4 per 1000 nel gruppo con placebo-una riduzione del 34.0% dell'incidenza di cardiopatia ischemica (95% C.I., 8.2-52.6; P<0.02; test a due code). La riduzione dell'incidenza nel gruppo con gemfibrozil divenne evidente nel secondo anno e continuò durante tutto lo studio. Non ci fu differenza tra i gruppi relativamente alla frequenza di morte totale, né il trattamento modificò le incidenze di cancro. I risultati confermano quelli di due precedenti trial effettuati con differenti farmaci e indicano che le modificazioni dei livelli serici di lipoproteine con gemfibrozil riduce l'incidenza di cardiopatia ischemica in uomini con dislipidemia.

Confronto fra terapia ipolipemizzante aggressiva con angeoplastica coronarica nella coronaropatia stabile.

AVERT

Abstract

Background

La rivascolarizzazione coronarica percutanea è ampiamente impiegata per migliorare i sintomi e la capacità di esercizio nei pazienti con cardiopatia ischemica ed angina stabile. In questo studio sono stati confrontati la rivascolarizzazione coronaria percutanea e il trattamento ipolipemizzante per la riduzione dell'incidenza degli eventi ischemici.

Metodi

Sono stati studiati 341 pazienti con coronaropatia stabile, funzione ventricolare sinistra relativamente normale, asintomatici o con angina lieve-moderata, e con livelli serici di colesterolo LDL di almeno 115 mg/dl (3.0 mmol/L) e indicazione alla rivascolarizzazione percutanea (PTCA). I pazienti sono stati randomizzati ad assumere atorvastatina 80 mg al giorno (164 pazienti) o ad essere sottoposti a PTCA, seguita dal trattamento standard, incluso eventuale trattamento ipolipemizzante (177 pazienti). Il periodo di follow-up è stato di 18 mesi.

Risultati

22 pazienti (13%) di quelli che ricevevano trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina (46% di riduzione del colesterolo LDL, a 77 mg/dl [2.0 mmol/L)]) hanno avuto eventi ischemici, rispetto a 37 pazienti (21%) di quelli sottoposti a PTCA (18% di riduzione del colesterolo LDL, a 119 mg/dl [3.0 mmol/L]). Durante il periodo di 18 mesi l'incidenza degli eventi ischemici fu così più bassa del 36% nel gruppo con atorvastatina (P=0.048, valore risultato non statisticamente significativo dopo aggiustamento per l'analisi ad interim). Questa riduzione degli eventi era ascrivibile al numero inferiore di PTCA, by-pass aorto-coronarico e ad ospedalizzazioni per aggravarsi dell'angina. Rispetto ai pazienti che erano trattati con PTCA e terapia standard, coloro che ricevevano atorvastatina ebbero un intervallo di tempo libero da angina significativamente più lungo (P=0.03).

Conclusioni

Nei pazienti a basso rischio con coronaropatia stabile, la terapia ipolipemizzante aggressiva è efficace almeno tanto quanto la PTCA associata a terapia standard nella riduzione dell'incidenza degli eventi ischemici.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari e morte con prevastatina in pazienti con cardiopatia ischemica e un ampio range iniziale di livelli di colesterolo.

LIPID

Abstract

Background

Nei pazienti con cardiopatia ischemica e un ampio range di livelli di colesterolo, la terapia ipocolesterolemizzante riduce il rischio d'eventi coronarici, ma gli effetti sulla mortalità per cardiopatia ischemica e sulla mortalità globale sono ancora incerti.

Metodi

In uno studio randomizzato e doppio-cieco, abbiamo confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg die) con quelli di un placebo per un periodo medio di follow-up di 6.1 anni in 9014 pazienti di età compresa tra 31 e 75 anni. I pazienti avevano una storia di infarto miocardico o ospedalizzazione per angina instabile ed iniziali livelli di colesterolemia compresi tra 155 e 271 mg/dl. Entrambi i gruppi avevano ricevuto consigli relativi ad una dieta ipocolesterolemizzante. L'outcome primario dello studio era la mortalità per cardiopatia ischemica.

Risultati

La morte per cardiopatia ischemica occorse nel 8.3% dei pazienti del gruppo placebo e nel 6.4% del gruppo con pravastatina, pari ad una riduzione del rischio relativo del 24% (95% C.I, 12-35%; P<0.001). La mortalità globale fu del 14.1% nel gruppo placebo e del 11.0% nel gruppo pravastatina (22% di riduzione del rischio relativo, 95% C.I., 13-31%, P<0.001 ). L'incidenza di tutti gli outcome cardiovascolari era consistentemente più bassa tra i pazienti assegnati al gruppo pravastatina; questi outcome includevano l'infarto miocardico (29% di riduzione del rischio; P<0.001), morte per cardiopatia ischemica o infarto miocardico non fatale ( 24% di riduzione del rischio, P<0.001), stroke (19% di riduzione del rischio, P=0.048), e rivascolarizzazione coronarica ( 20% di riduzione del rischio, P<0.001). Gli effetti del trattamento furono simili per tutti i sottogruppi predefiniti. Non ci furono effetti collaterali clinicamente significativi durante il trattamento con pravastatina.

Conclusioni

In confronto al gruppo con placebo, la terapia con pravastatina ha ridotto la mortalità per cardiopatia ischemica e la mortalità globale, come pure l'incidenza di tutti gli eventi cardiovascolari prima specificati nei pazienti con storia di infarto miocardico o angina instabile che avevano un ampio range iniziale di livelli di colesterolo.

Trial randomizzato di riduzione in 4444 pazienti con cardiopatia ischemica

4S

Abstract

La terapia farmacologia dell'ipercolesterolemia è rimasta controversa principalmente per la mancanza di studi clinici dedicati in grado di dimostrare un miglioramento della sopravvivenza. Il presente studio è stato disegnato per valutare l'effetto della riduzione del colesterolo con simvastatina sulla mortalità e morbilità in pazienti con cardiopatia ischemica (CHD). 4444 pazienti con angina o precedente infarto miocardico e colesterolemia di 5.5-8.0 mmol/L in dieta ipocolesterolemizzante sono stati randomizzati al trattamento doppio-cieco con simvastatina o placebo. Nel periodo mediano di follow-up di 5.4 anni, la simvastatina produsse variazioni medie del colesterolo totale, del colesterolo LDL e HDL del -25%, -35%, e + 8%, rispettivamente, con pochi effetti collaterali. 256 pazienti (12%) del gruppo placebo e 182 (8%) del gruppo simvastatina morirono. Il rischio relativo di morte nel gruppo simvastatina fu di 0.70 (95% C.I. 0.58-0.85, P=0.0003). Le probabilità di sopravvivenza a 6 anni nel gruppo placebo e simvastatina furono 87.6% e 91.3% rispettivamente. Ci furono 189 morti coronariche nel gruppo placebo e 111 nel gruppo simvastatina (R.R. 0.58, 95% C.I. 0.46-0.73), mentre quelle non cardiovascolari furono 49 e 46 rispettivamente. 622 pazienti (28%) del gruppo placebo e 431 (19%) del gruppo simvastatina ebbero un evento uno o più eventi coronarici maggiori. L'RR fu 0.66 (95% C.I. 0.59-0.75, P<0.00001), e le probabilità rispettive di fuggire tali eventi erano 70.5% e 79.6%. Questo rischio si era anche ridotto nei sottogruppi di donne e pazienti di ambo i sessi di 60 anni e più. Un altro vantaggio del trattamento fu la riduzione del 37% (P<0.00001) del rischio di ricorso alle procedure di rivascolarizzazione miocardica. Questo studio mostra che il trattamento cronico con simvastatina è sicuro e migliora la sopravvivenza nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Effetti del by-pass ileale parziale chirurgico sulla mortalità e morbilità per cardiopatia ischemica pazienti con ipercolesterolemia

POSCH

Abstract

Background e Metodi

Il programma sul controllo chirurgico delle iperlipidemie (POSCH), uno studio clinico randomizzato, è stato disegnato per valutare se la riduzione del colesterolo indotto dall'intervento di by-pass ileale parziale potesse modificare favorevolmente la mortalità o morbilità da cardiopatia ischemica. La popolazione studiata era costituita da 838 pazienti (417 nel gruppo controllo e 421 nel gruppo chirurgico), sia uomini (90.7%) che donne, con un'età media di 51 anni, sopravvissuti al primo infarto miocardico. Il periodo medio di follow-up fu di 9.7 anni.

Risultati

Rispetto al gruppo di controllo a 5 anni, il gruppo chirurgico aveva una colesterolemia totale del 23.3% più bassa (4.71 + 0.91 vs. 6.14 + 0.89 mmol/L [ media + SD]; P<0.0001), livello di colesterolo LDL del 37.7% più basso (2.68 + 0.78 vs. 4.30 + 0.89 mmol/L; P<0.0001), e livello di colesterolo HDL del 4.3% più alto (1.08 + 0.26 vs. 1.04 + 0.25 mmol/L; P=0.02). La mortalità totale e quella dovuta a cardiopatia ischemica si sono ridotte, ma non in modo così significativo (morti totali [controllo vs. chirurgico], 62 vs 49, P=0.164; morti per cardiopatia ischemica, 44 vs. 32 P=0.113). La mortalità totale nel sottogruppo chirurgico con una frazione di eiezione > 50% è stata del 36% più bassa (controllo vs. chirurgico, 39 vs. 24; P=0.021). Il valore per due end-point combinati-morte per cardiopatia ischemica e infarto miocardico non fatale-è stato del 35% più basso nel gruppo chirurgico (125 vs. 82 eventi; P<0.001). Durante il follow-up, 137 pazienti del gruppo controllo e 52 del gruppo chirurgico furono sottoposti a by-pass aorto-coronarico (P<0.0001). Un confronto tra le coronarografie basali e quelle eseguite a 3,5,7 e 10 anni documentava in maniera inequivocabile una minor progressione della malattia nel gruppo chirurgico (P<0.001). Il principale effetto collaterale del by-pass ileale parziale era la diarrea; altri erano occasionali calcoli renali, calcoli biliari e occlusione intestinale.

Conclusioni

Il by-pass ileale parziale produce un prolungato miglioramento dei valori dei lipidi plasmatici dei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico e riduce la conseguente morbilità da cardiopatia ischemica. Il ruolo di questa procedura per il controllo dell'ipercolesterolemia deve essere ancora considerato. Questi risultati forniscono una chiara dimostrazione degli effetti vantaggiosi della modificazione dell'assetto lipidico nella riduzione della progressione aterosclerotica.

Prevenzione primaria degli eventi coronarici acuti con lovastatina in uomini e donne con livelli di colesterolo ai limiti della norma.

AFCAPS/TexCAPS


Abstract

Contesto

Sebbene sia stato dimostrato che il trattamento ipocolesterolemizzante riduca la coronaropatia fatale e non in pazienti con cardiopatia ischemica (CHD), non è noto se il vantaggio derivato dalla riduzione del colesterolo LDL (C-LDL) in pazienti senza CHD sia estensibile a individui con valori serici di colesterolo ai limiti della norma, donne e persone anziane.

Obiettivo

Confrontare lovastatina con placebo nella prevenzione del primo evento coronarico maggiore acuto in uomini e donne senza malattia cardiovascolare aterosclerotica con valori di colesterolo totale (CT) e C-LDL ai limiti della norma e colesterolo HDL (C-HDL) al di sotto dei valori normali.

Disegno

Uno studio randomizzato, doppio-cieco, controllato con placebo.

Partecipanti

Un totale di 5608 uomini e 997 con valori ai limiti di CT e C-LDL e C-HDL al di sotto della norma. Il livello medio (SD) di CT era di 5.71 (0.54) mmol/L (221[21] mg/dl) (51esimo percentile), quello medio di C-LDL era di 3.89 (0.43) mmol/L (150 [17] mg/dl) (60esimo percentile), quello medio di C-HDL era di 0.94 (0.14) mmol/L (36[5] mg/dl) per gli uomini e 1.03 (0.14) mmol/L (40[5] mg/dl per le donne (25esimo e 16esimo percentile, rispettivamente) e i livelli mediani (DS) di trigliceridi erano di 1.78 (0.86) mmol/L (158[76]mg/dl) (63esimmo percentile).

Intervento

Lovastatina (20-40 mg/die) o placebo in aggiunta ad una dieta ipocolesterolemica e grassi polinsaturi.

Misure dei principali outcome

Il primo evento coronarico acuto maggiore definito come infarto miocardico fatale e non, angina instabile, o morte cardiaca improvvisa.

Risultati

Dopo un follow-up medio di 5.2 anni, la lovastatina ha ridotto l'incidenza dei primi eventi coronarici maggiori acuti (183 vs 116 primi eventi; RR 0.63; 95% CI, 0.59-079; P<0.001), infarto miocardico (95 vs 57 infarti miocardici; RR, 0.86; 95% CI, 0.49-0.95; P=0.02), procedure di rivascolarizzazione coronarica (157 vs. 106 procedure; RR, 0.75; 95% CI, 0.62-091; P=0.003). La lovastatina ha ridotto il C-LDL del 25% a 2.96 mmol/L (115 mg/dl) e incrementato il C-HDL del 6% a 1.02 mmol/L (39 mg/dl). Non ci sono state differenze clinicamente significative tra i gruppi di trattamento relativamente ai parametri di sicurezza.

Conclusioni

La lovastatina riduce il rischio di primi eventi coronarici acuti maggiori negli uomini e donne con livelli di CT e C-LDL ai limiti della norma e livelli di C-HDL al di sotto della norma. Questi risultati supportano l'inclusione del C-HDL nella valutazione dei fattori di rischio, conferma il vantaggio della riduzione del C-LDL , e suggerisce la necessita di una revisione delle linee guida del NCEP relativamente all'intervento farmacologico.

I recenti sviluppi: lo studio MIRACL

Recentemente è stato pubblicato lo studio MIRACL (JAMA 2001; 285:1711-1718). Lo studio è stato effettuato per studiare i benefici provenienti dalla riduzione aggressiva del colesterolo in pazienti con sindrome coronarica acuta, cioè pazienti ad altissimo rischio di sviluppare recidive ischemiche ed in sole 16 settimane. Allo stato attuale, non sappiamo se tali pazienti traggano benefici clinici dall'abbassamento precoce ed aggressivo dei livelli di colesterolo plasmatico. Questo è di particolare importanza, soprattutto se si tiene conto che le recidive ischemiche sono maggiormente prevalenti nelle prime 6-8 settimane successive all'evento coronarico acuto.
Lo studio MIRACL è profondamente innovativo e vantaggioso rispetto alle altre statine per due motivi fondamentali. In primo luogo, i principali studi sulla prevenzione riguardanti le statine (CARE, LIPID, 4S) sono limitati solo a pazienti con CAD stabile; pazienti con angina instabile o IMA nei precedenti 3-6 mesi sono stati espressamente esclusi. Ne risulta che il potenziale beneficio di una rapida e intensiva terapia di riduzione dei lipidi, riguardo agli eventi coronarici nei pazienti ad alto rischio, era del tutto sconosciuto. Il MIRACL ipotizza che l'effetto stabilizzante sulle placche secondario alla riduzione del colesterolo, avvenga così presto da diminuire le recidive precoci di attacchi ischemici durante le prime settimane di ospedalizzazione.

In secondo luogo, i più importanti trials di prevenzione primaria (AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS) e di prevenzione secondaria (CARE, LIPID, 4S) per la maggior parte hanno impiegato da 1 a 2 anni perché qualche beneficio in termini di riduzione di eventi coronarici si rendesse evidente.

Lo studio MIRACL è stato intrapreso per provare l'ipotesi che un precoce, rapido e intensivo intervento di riduzione dei lipidi entro le 24 - 96 ore dall'attacco coronarico acuto, riduca l'incidenza di recidive ischemiche in pazienti ad alto rischio, presumibilmente attraverso gli effetti stabilizzanti sulle placche, dovuti all'abbassamento dei lipidi. I pazienti studiati sono considerati ad alto rischio perché hanno angina instabile o IMA senza onda Q al momento dell'arruolamento nello studio.

Il MIRACL è un trial prospettico, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, farmaco contro placebo. Un totale di 3000 pazienti adulti ad alto rischio di attacchi ischemici sono stati scelti per essere trattati con Atorvastatina 80 mg + terapia standard o placebo + terapia standard in monosomministrazione giornaliera dalle 24 alle 96 ore dopo il ricovero in ospedale, per la durata di 16 settimane.
Per essere incluso nel MIRACL un paziente doveva essere ospedalizzato con dolore o oppressione toracica presenti a riposo o per minimo sforzo per una durata di almeno 15 minuti e con l'attacco più recente entro le 24 ore prima del ricovero. La diagnosi di IMA senza onda Q veniva fatta sulla base delle alterazioni ECG e di elevati livelli degli enzimi miocardici.
La valutazione del risultato principale (parametro di efficacia) è il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la comparsa di un attacco ischemico, intendendo per attacco ischemico IMA non fatale, angina ricorrente o ischemia che richiedono ricovero d'urgenza, arresto cardiaco con rianimazione, morte per qualsiasi causa.
In generale, il trattamento aggressivo precoce con atorvastatina 80 mg per 16 settimane ha ridotto in modo statisticamente significativo il tempo di comparsa di qualsiasi endpoint clinico primario, l'ospedalizzazione per angina ricorrente con segni d'ischemia, l'ictus fatale enon fatale, i parametri lipidici (tranne le HDL che erano significativamente aumentate) con effetti collaterali sovrapponibili al placebo. In particolare, atorvastatina ha ridotto del 16% il rischio delle recidive ischemiche contenute nell'end point principale, differenza che è statisticamente significativa. Tale effetto è stato soprattutto legato al profilo favorevole di atorvastatina sull'ospedalizzazione per angina ricorrente con evidenti segni d'ischemia. Atorvastatina ha ridotto, significativamente, del 26% il rischio di sviluppare un'angina ricorrente con segni d'ischemia richiedente riospedalizzazione urgente. Un risultato interessante è stata la riduzione del 50% del rischio relativo di sviluppare un ictus fatale o non fatale del gruppo con atorvastatina rispetto al placebo. Il trattamento è stato ben tollerato, con effetti collaterali sovrapponibili al placebo. In termini di rischio assoluto, il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento clinico dell'end point primario combinato (morte, IMA non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, ospedalizzazione per angina ricorrente con segni d'ischemia) è risultato pari a 38. Il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento clinico dell'end point primario o un ictus non fatale è risultato pari a 33. In conclusione, il trattamento ipocolesterolemizzante rapido ed aggressivo con atorvastatina iniziato a ridosso della fase acuta di un'angina instabile o di un infarto miocardico non Q ha ridotto significativamente le recidive ischemiche, in appena 16 settimane di trattamento. Per la prima volta una statina si è dimostrata in grado di ridurre le recidive ischemiche in pazienti ad alto rischio ed in un periodo di tempo limitato.
Tutto ciò pare sufficiente per chiedere l'inserimento di tale molecola farmacologica.

Bibliografia

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3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group
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