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Come risultato di queste numerose evidenze cliniche e osservazionali sulla correlazione tra livelli di colesterolo e CHD, all'interno della comunità medica è nato un dibattito sull'entità appropriata della riduzione dei livelli di colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia. Questo dibattito è stato alimentato negli ultimi anni sia dagli Opinion Leader sia dalle industrie farmaceutiche.
Per esempio, in un editoriale sui farmaci ipolipemizzanti, Yusuf e Anand (1996) hanno affermato che "una esaustiva revisione dei primi studi epidemiologici ha evidenziato risultati coerenti: l'entità della diminuzione degli eventi cardiovascolari è correlata al grado di riduzione del colesterolo e alla durata dell'intervento terapeutico". Nello stesso editoriale, per tre studi di prevenzione secondaria gli autori hanno rappresentato graficamente la correlazione tra livelli post-trattamento di colesterolo e frequenza a 5 anni di eventi cardiovascolari. Esiste una relazione nell'intero range di livelli di colesterolo descritti che suggerisce fortemente che "minore è il livello di colesterolo ottenuto, migliore il beneficio clinico raggiunto" (Fig.1), senza alcun apparente livello soglia.
Pertanto, "Lower is Better" - ossia più basso è il livello di colesterolo, minore è il rischio cardiovascolare - inoltre, entro certi limiti, nella riduzione del colesterolo non esiste un valore soglia che non possa essere oltrepassato senza fornire ulteriori benefici clinici.
Tuttavia, spesso vengono fornite interpretazioni contrastanti, e quindi confondenti, dei risultati degli studi sulle terapie ipolipemizzanti. Il problema deriva dal fatto che ad oggi nessuno studio è stato disegnato per valutare prospetticamente, in merito alla diminuzione del colesterolo, l'esistenza di un valore soglia oltre al quale non sia utile scendere.
Il dibattito sul colesterolo è stato anche il catalizzatore per lo sviluppo, l'implementazione e la successiva ridefinizione di linee-guida nazionali e internazionali, che stabiliscono i livelli ottimali di C-LDL in pazienti a rischio di CHD. Tuttavia, poiché il dibattito continua, numerose problematiche sono emerse intorno a queste linee-guida:
Nel 1990 la cardiopatia coronarica (CHD, conosciuta anche come cardiopatia ischemica), determinando circa 6.26 milioni di decessi, rappresentava la principale causa di morte nel mondo (Murray and Lopez 1997a). Nonostante negli ultimi 20 anni si sia verificato un declino nella mortalità da CHD, questa patologia rappresenta ancora una delle principali cause di morte prematura, ed è responsabile di circa il 50% di tutti i decessi per patologie cardiovascolari, che a loro volta costituiscono il 30-50% della mortalità totale nei paesi sviluppati (Henderson 1996).
Un altro problema estremamente rilevante in tutto il mondo è la morbilità da CHD. Un'indicazione della prevalenza della morbilità da CHD è stata fornita dai risultati del Global Burden of Disease Study (Murray and Lopez 1997b), uno studio che suddivide le condizioni cliniche in 7 classi in base alla gravità della disabilità che ne consegue. La Classe I comprende condizioni che determinano la disabilità più lieve, mentre la Classe VII comprende quelle condizioni che causano la disabilità più invalidante. Considerando l'angina come sintomo disabilitante, la morbilità da CHD è stata inserita nella Classe III. Utilizzando questi criteri, le condizioni appartenenti alla Classe III si caratterizzano per una prevalenza crescente in rapporto all'età. Per esempio, in paesi con economia di mercato, le condizioni appartenenti alla Classe III presentano una prevalenza di 81.2/1000 soggetti di sesso maschile tra 45 e 59 anni di età, che aumenta a 169/1000 nella fascia di età = 60 anni (Murray and Lopez 1997b). La CHD è solitamente determinata dalla presenza di placche aterosclerotiche che nel corso di decenni si sviluppano all'interno delle arterie coronariche, causando una graduale ostruzione al flusso ematico intravascolare. Le conseguenze cliniche della CHD includono l'angina, l'infarto miocardico (IM) e la morte improvvisa. Sono oggi noti molti dei principali fattori di rischio per l'insorgenza di CHD.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il colesterolo è un componente principale delle placche aterosclerotiche, ed è quindi direttamente implicato nello sviluppo della CHD. Infatti, è noto che elevati livelli plasmatici di colesterolo, in particolare di lipoproteine a bassa densità (C-LDL), rappresentano un importantissimo fattore di rischio per CHD.
Come sarà discusso nei capitoli seguenti, i dati di ampi studi clinici hanno dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo in pazienti ipercolesterolemici, sia con fattori di rischio per CHD, sia con malattia conclamata, comporta la diminuzione del rischio di CHD: ogni riduzione dell'1% del colesterolo plasmatico è associata ad una diminuzione del rischio di CHD del 2-3%. Minori sono i livelli di colesterolo, maggiore è quindi il beneficio. I risultati di studi angiografici sull'effetto della riduzione del colesterolo, hanno dimostrato che il trattamento rallenta la progressione delle lesioni aterosclerotiche e addirittura può causarne la regressione. Anche se non disegnati per valutare l'effetto della riduzione dei livelli lipidici sugli eventi coronarici, alcuni di questi studi angiografici hanno evidenziato anche una diminuzione degli eventi clinici. In alcuni casi, l'effetto del trattamento sulla riduzione degli eventi clinici è risultato superiore a quanto previsto in base ai risultati ottenuti sulla regressione delle placche. I principali studi di prevenzione primaria e secondaria, come il West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) e lo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), hanno valutato l'effetto della terapia con statine sull'incidenza degli eventi coronarici (Murray and Lopez 1997b), uno studio che suddivide le condizioni cliniche in 7 classi in base alla gravità della disabilità che ne consegue. La Classe I comprende condizioni che determinano la disabilità più lieve, mentre la Classe VII comprende quelle condizioni che causano la disabilità più invalidante. Considerando l'angina come sintomo disabilitante, la morbilità da CHD è stata inserita nella Classe III. Utilizzando questi criteri, le condizioni appartenenti alla Classe III si caratterizzano per una prevalenza crescente in rapporto all'età. Per esempio, in paesi con economia di mercato, le condizioni appartenenti alla Classe III presentano una prevalenza di 81.2/1000 soggetti di sesso maschile tra 45 e 59 anni di età, che aumenta a 169/1000 nella fascia di età = 60 anni (Shepherd et al 1995; Murray and Lopez 1997b), uno studio che suddivide le condizioni cliniche in 7 classi in base alla gravità della disabilità che ne consegue. La Classe I comprende condizioni che determinano la disabilità più lieve, mentre la Classe VII comprende quelle condizioni che causano la disabilità più invalidante. Considerando l'angina come sintomo disabilitante, la morbilità da CHD è stata inserita nella Classe III. Utilizzando questi criteri, le condizioni appartenenti alla Classe III si caratterizzano per una prevalenza crescente in rapporto all'età. Per esempio, in paesi con economia di mercato, le condizioni appartenenti alla Classe III presentano una prevalenza di 81.2/1000 soggetti di sesso maschile tra 45 e 59 anni di età, che aumenta a 169/1000 nella fascia di età = 60 anni (4S Investigators 1994). In questi studi si è ottenuta una riduzione pari al 25% del colesterolo e pari al 35% di C-LDL e si è, inoltre, dimostrato che la diminuzione del colesterolo con dosi elevate o addirittura massime di statine è associata ad una significativa riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare. E' importante sottolineare che nessuno di questi studi ha evidenziato un corrispondente incremento della mortalità per cause non vascolari, contribuendo, così, a controbattere l'affermazione secondo cui portare il colesterolo al di sotto di certi livelli sia pericoloso per la salute.
Nonostante la crescente evidenza in favore della teoria "Lower is Better", alcune revisioni di studi clinici su farmaci ipocolesterolemizzanti hanno fomentato la preoccupazione circa un possibile aumento della mortalità da cause non cardiovascolari, quali, per esempio, atti di violenza e tumore (Muldoon et al 1990; Oliver 1992; Rossouw et al 1990; Oliver 1992; Davey Smith et al 1992). Tuttavia, non esistono dati conclusivi a sostegno di questa ipotesi, e i recenti studi su larga scala non hanno dimostrato alcun effetto negativo connesso alla riduzione dei livelli di colesterolo.
Lo studio Shanghai ha dimostrato chiaramente che ridotti livelli di colesterolo (147-182 mg/dL) non sono dannosi per la salute. Oltre alla relazione fortemente positiva tra livelli sierici di colesterolo e morte da CHD, dimostrata nello studio, non è emerso alcun rapporto significativo tra livelli di colesterolo e stroke fatale, o con tutti i tipi di cancro (Chen et al 1991).
Nello studio 4S gli autori hanno rilevato che l'aumento della sopravvivenza con simvastatina non era accompagnata da alcun sospetto circa un aumento di mortalità da cause non cardiovascolari, inclusa la morte legata ad atti di violenza e al cancro (4S Investigators 1994). Nello studio AFCAPS/TexCAPS, oltre il 40% dei pazienti trattati con statine ha raggiunto livelli di C-LDL £ 110 mg/dL. Il trattamento ha ridotto in maniera significativa il rischio di CHD, senza però causare alcun evento avverso collegato ai ridotti livelli di C-LDL (Downs et al 1998).