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Negli ultimi anni la medicina ha compiuto grandi passi nella comprensione dei meccanismi di sviluppo dell'aterosclerosi e delle manifestazioni cliniche ad essa correlate. Tali avanzamenti sono il frutto della ricerca in campo clinico-patologico, dello sviluppo di modelli animali e cellulari per studi in vivo e in vitro e delle conoscenze acquisite nella biologia molecolare. In passato, il processo di aterosclerosi era considerato come un lento accumulo di componenti inerti nel lume di una arteria fino alla sua occlusione, mentre l'endotelio era considerato semplicemente come una membrana semipermeabile. Oggi è noto che la maggioranza degli eventi clinici legati all'aterosclerosi deriva da lesioni causa di stenosi. La progressione di queste lesioni può essere rallentata, fermata e persino fatta regredire. L'endotelio rappresenta un organo vero e proprio con attività endocrina, autocrina e paracrina. L'inizio e la progressione delle lesioni e degli eventi clinici dell'aterosclerosi sono regolati dallo scambio attivo di messaggi tra vari tipi cellulari. La ridondanza e la molteplicità dei meccanismi di trasmissione di questi segnali suggeriscono un livello di complessità che ostacola interventi terapeutici mirati, ad esempio, su un singolo fattore di crescita o una citochina. D'altro canto la semplice diminuizione dei livelli di lipidi rappresenta un intervento efficace su questi meccanismi, come dimostrato dal fatto che livelli plasmatici elevati di colesterolo e di LDL-C contribuiscono all'aterosclerosi.
L'aterosclerosi è considerata come una risposta dell'intima di tipo immune/infiammatorio ad un danno tissutale. Le fasi precoci della lesione si sviluppano sotto l'endotelio vascolare e non sono associate a morte cellulare ma sono caratterizzate da una modulazione delle funzioni dell'endotelio stesso che si traduce in un aumento dell'adesività dei monociti circolanti alle pareti del vaso. L'ingresso dei monociti nello spazio subendoteliale rappresenta infatti la prima risposta ipercolesterolemia e porta alla formazione di cellule schiumose (foam cell, provviste di vacuoli lipidici nel citoplasma). Altri fattori che contribuiscono all'iniziazione e progressione della lesione includono l'ipertensione, il fumo, meccanismi immunologici ed infezioni virali. Lo stato di infiammazione cronica può evolvere in un evento clinico acuto, la trombosi, per la rottura della placca aterosclerotica.
Le componenti genetiche dell'aterosclerosi determinano l'insorgenza o meno della malattia a parità di fattori ambientali. I geni candidati nello studio delle componenti genetiche dell'aterosclerosi sono parecchie centinaia ma spesso le componenti genetiche significative in un gruppo di soggetti non lo sono nella popolazione generale. Inoltre, un effetto confondente nell'identificazione dei geni candidati è rappresentato dai fenomeni di pleiotropismo (fenomeno per cui un singolo locus genico controlla effetti fenotipici tra loro diversi e, in apparenza, indipendenti) e epistasi (fenomeno per cui un gene sopprime l'espressione fenotipica di un secondo gene mascherando un carattere ereditario). Lo studio genetico può contribuire a determinare la suscettibilità all'aterosclerosi anche se occorre tenere conto delle variabili ambientali che possono contribuire a determinare i tempi di progressione dell'aterosclerosi.
L'influenza dei fattori genetici nel processo di aterosclerosi avviene su vari livelli:
Classificato come disordine sistemico, l'aterosclerosi si manifesta in siti particolarmente proni alle lesioni, particolarmente nelle arterie elastiche (aorta, carotide, iliache) e in alcune delle arterie muscolari medie e grandi (coronarie e popliteali). Il coinvolgimento dell'intima è focale piuttosto che diffuso, producendo lesioni individuali dette placche. La severità dell'aterosclerosi in una arteria non è predittiva dello stato di un altro vaso anche se da studi di popolazione risulta che l'avanzamento delle lesioni in un'arteria è mediamente omogeneo in un individuo.
La tunica intima consiste nell'endotelio vascolare ancorato alla lamina elastica interna da un sottile strato di collagene e fibre di elastina. Le componenti cellulari principali della tunica intima sono le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce. L'ammontare della muscolatura liscia e del tessuto elastico presente nella tunica intima varia a seconda dell'età. Dopo la nascita l'intima si ispessisce fino a divenire più grossa della tunica media dopo l'adolescenza. È tipicamente durante l'età adulta che l'intima può divenire marcatamente spessa a causa dell'aterosclerosi.
Lo spessore dell'intima non risulta essere uniforme, viene infatti descritto un aumento adattativo classificabile come eccentrico (associato a diramazioni ed orifizi di vasi) o diffuso (non associato a geometrie peculiari dei vasi). Questi ispessimenti sono associati a regioni soggette a particolari stress meccanici e/o tensori. In presenza di stimoli aterogenici sono queste le aree in cui le lesioni si formano per prime e divengono più facilmente sintomatiche.
L'AHA ha elaborato una classificazione pratica delle lesioni aterosclerotiche basata sulla composizione istologica e sulla struttura.
Le lesioni I-III sono precursori silenti delle lesioni avanzate (IV-VI) da cui originano gli eventi clinici. Nelle prime tre decadi di vita la composizione delle lesioni è prevalentemente lipidica; dopo questo periodo la composizione diviene imprevedibile. La formazione di lesioni dell'intima dell'aorta e delle arterie coronariche tipicamente subisce una accelerazione a 25-30 anni per gli uomini e 40-45 anni per le donne.
| Precursori silenti | |
|---|---|
| Lesioni | Caratteristiche |
| I tipo |
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| II tipo |
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| III tipo |
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| Lesioni avanzate | |
| Lesioni | Caratteristiche |
| IV tipo |
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| V tipo |
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| VI tipo |
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La caratteristica principale dell'aterosclerosi è l'accumulo di colesterolo nelle pareti delle arterie. L'ossidazione e altre modificazioni delle LDL sembrano avere molta importanza nell'aterogenesi.
L'endotelio svolge una funzione critica nel mantenimento del flusso sanguigno e della integrità vascolare, in condizioni fisiologiche favorisce la vasodilatazione, contrasta l'adesione dei monociti e presenta caratteristiche antitrombotiche e fibrinolitiche.
In alcuni tratti del ramo arterioso, danni cronici dell'endotelio possono portare a una aumentata assunzione di LDL e una maggiore adesione dei monociti sulla parete arteriosa, eventi che danno inizio al processo aterosclerotico. Una delle manifestazioni precoci della disfunzione endoteliale è una vasocostrizione anormale causata dalla lisolecitina, un derivato della perossidazione delle particelle LDL.
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Oltre a quelli elencati, nella patogenesi dell'aterosclerosi sono importanti anche fattori locali legati a stress meccanici e pressori che rendono alcuni vasi più suscettibili allo sviluppo di lesioni.
La lesione iniziale dell'endotelio si sviluppa quando i monociti attraversano la barriera endoteliale localizzandosi nell'intima. Dopo la penetrazione i monociti si convertono in macrofagi incamerando grandi quantità di lipidi e divenendo cellule schiumose (così chiamate per l'aspetto del citoplasma). In concomitanza si ha il rilascio di fattori di crescita, sostanze citotossiche e procoagulanti.
Il reclutamento dei monociti circolanti prevede:L'attivazione dell'endotelio ne aumenta l'adesività per gli elementi figurati del sangue (fattori di adesione: selectine, integrine, membri della superfamiglia delle Ig).
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La fonte del colesterolo che si accumula nella parete arteriosa sono le lipoproteine plasmatiche, in particolare le LDL.
Le LDL sono normalmente coinvolte nel trasporto di colesterolo e nutrienti attraverso le pareti dei vasi per arrivare alle cellule. L'ingresso nelle cellule è modulato dai recettori per le LDL, la cui sintesi è regolata dalla quantità di colesterolo presente all'interno della cellula. Il flusso di LDL VLDL e IDL attraverso le pareti vasi è regolato direttamente dalle rispettive concentrazioni plasmatiche, anche se è la ritenzione specifica delle lipoproteine nello spazio subendoteliale, anziché l'entità del trasporto, a determinare le modificazioni della parete arteriosa.
Le LDL devono subire delle modificazioni chimiche come l'ossidazione, l'acetilazione e la coniugazione con aldeidi per essere internalizzate nei macrofagi. Il processo coinvolge anche altri meccanismi come la fagocitosi, l'aggregazione di LDL, la formazione di complessi con proteoglicani, la formazione di immunocomplessi e l'idrolisi enzimatica.
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La migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce sono i principali eventi nello sviluppo della placca fibrosa. I lipidi ossidati presenti nelle lesioni aterosclerotiche stimolano la produzione di fattori di crescita ed altre molecole normalmente non espressi nelle pareti arteriose che possono indurre la proliferazione e la chemiotassi delle cellule muscolari lisce (SMC). Normalmente le SMC formano una capsula fibrosa attraverso la deposizione di una matrice di nuovo tessuto connettivo e l'accumulo di lipidi intracellulari ed extracellulari. La capsula assume la struttura di una matrice collagenosa con all'interno SMC. Anche le SMC si trasformano, in misura minore, in cellule schiumose. Anche la matrice extracellulare della placca partecipa agli eventi di adesione, proliferazione e migrazione legati allo sviluppo della lesione. Il processo di formazione della matrice non è legato alla presenza di OxLDL.
Alcuni macrofagi-cellule schiumose possono uscire dall'intima esportando le lipoproteine in accumulo mentre altri macrofagi muoiono nelle lesioni rilasciando il loro contenuto lipidico, contribuendo così alla formazione di un core lipidico altamente trombogenico. L'apoptosi dei macrofagi sembra derivare dalla mancanza di un fattore di crescita specifico, associata alle grandi quantità di TNF-a presente nelle lesioni aterosclerotiche. È anche possibile che i lipidi extracellulari provengano dalle LDL plasmatiche legate a glicosaminoglicani, collagene o fibrinogeno senza essere passate per i macrofagi.
La calcificazione della lesione imprigiona il colesterolo nel calcio mineralizzato. Nelle lesioni avanzate è possibile trovare cristalli di colesterolo anche all'interno dei macrofagi.
L'ispessimento dell'intima durante il processo aterosclerotico è legato ad una sua neovascolarizzazione, destinata a regredire con la regressione lesione stessa. I microvasi hanno un ruolo fondamentale nell'aterogenesi in quanto nutrono la lesione nascente e possono trasportare fornire fattori di crescita, molecole di adesione, sostanze vasocostrittrici o vasodilatatorie, eccetera.
La progressione della lesiona delle arterie coronariche è tipicamente imprevedibile, veloce e non lineare. Le lesioni sembrano attraversare cicli di rottura e riparazione con periodi di instabilità clinica. Anche l'accelerata proliferazione delle SMC e la sintesi di nuova matrice extracellulare rivestono un ruolo nella progressione delle placche. È possibile che le lesioni siano causate da successive rotture e riparazioni delle placche che postano all'ispessimento della parete dei vasi.
La sintomatologia clinica dei CHD si manifesta con lo sviluppo di un trombo sufficientemente grande da protrudere nel lume del vaso e rallentare il flusso del sangue. Anche risposte vasomotorie anormali in soggetti con aterosclerosi coronarica possono portare ad eventi acuti. I disordini nel controllo del tono vasomotorio riflettono le disfunzioni endoteliali e possono essere generalizzati o localizzati.
Una certa percentuale di eventi coronarici acuti è legata a fattori esterni come stress emozionali ed esercizio fisico intenso.
Studi autoptici hanno rivelato che la trombosi acuta è dovuta all'erosione della placca o, più comunemente, alla sua rottura. Disfunzioni dell'endotelio possono facilitare la formazione del trombo ed anche emorragie nei vasi associati alle lesioni. Queste condizioni favoriscono l'adesione piastrinica con rilascio di proteine procoagulanti. Parecchi fattori locali e sistemici determinano il grado e la durata della formazione del trombo e le sue manifestazioni cliniche. A tal riguardo, elevati livelli plasmatici di colesterolo sono associati ad uno stato ipercoagulativo e una aumentata reattività piastrinica.
La perdita di piccole aree di endotelio in corrispondenza delle placche espongono il tessuto connettivo sottostante favorendo l'adesione piastrinica. Quando l'area di distacco è grande si forma il trombo. All'erosione delle placche sono associati indicatori di attivazione infiammatoria. L'erosione endoteliale è responsabile di un quarto dei casi di formazione di trombi.
La rottura della placca rappresenta la causa più frequente di formazione di trombi. La rottura della capsula mette a contatto il contenuto della placca con il sangue, inducendo l'adesione, l'aggregazione e l'attivazione piastrinica. La probabilità di un evento trombotico significativo aumenta col diminuire del flusso di sangue attraverso il lume, la superficie esposta in seguito alla rottura della capsula favorisce ulteriori eventi trombotici.
Le caratteristiche che favoriscono la rottura delle placche sono:La rottura è il risultato dell'interazione di forze locali emodinamiche e meccaniche.
La probabilità dell'evento ischemico dipende dal numero di lesioni predisposte alla rottura, anche se è sufficiente la rottura di una sola lesione in un punto strategico per portare alla morte di un individuo.
La naturale fibrinolisi, che rimuove il materiale derivante dalla rottura della placca, è seguita dalla proliferazione delle SMC e dalla generazione di nuovo collagene.
La rottura della placca porta ad una serie di cambiamenti e soprattutto ad una progressione veloce ed imprevedibile dell'aterosclerosi. I trombi residui, infatti, predispongono i vasi a ricorrenti
occlusioni.
Varie indagini, condotte tramite angiografia coronarica, dimostrano che interventi mirati sui lipidi ritardano la progressione delle lesioni aterosclerotiche e, in alcuni casi, portano alla loro regressione. I pazienti reclutati per tali studi, uomini e donne affetti da CHD, presentano una variabilità molto ampia di concentrazioni di LDL-C. Le terapie adottate sono focalizzate alla riduzione dei livelli di colesterolo.
La diminuzione dei valori plasmatici di LDL-C varia sostanzialmente, mentre incrementi sensibili di HDL-C sono stati ottenuti somministrando acido nicotinico o fibrati. Dall'esame angiografico è risultato che la progressione delle lesioni aterosclerotiche è più frequente nei pazienti controllo, mentre la regressione delle lesioni avviene più frequentemente nei pazienti trattati.
In alcuni trial la formazione di nuove lesioni si è ridotta significativamente.
Dalla meta-analisi effettuata emerge dunque una diminuzione generalizzata del rischio di progressione della malattia a fronte di un aumento della probabilità di regressione delle lesioni.
La regressione della lesione aterosclerotica può avvenire in parecchi modi:
Sebbene la variazione assoluta del grado di stenosi osservata nei trial condotti attraverso angiografia coronarica sia modesta, la riduzione degli eventi di CHD è sorprendentemente alta, maggiore delle previsioni fatte sulla base delle misurazioni del grado di stenosi stenosi.
La meta-analisi, compiuta su 14 trial angiografici, ha evidenziato una riduzione altamente significativa degli eventi cardiovascolari (47%) a seguito del trattamento farmacologico dell'ipercolesterolemia.
Il trattamento tramite aferesi delle LDL in aggiunta al trattamento farmacologico non si è rivelato efficace nella riduzione degli eventi coronarici. L'aferesi ha determinato la scomparsa delle lesioni aterosclerotiche di minore entità e un miglioramento della perfusione miocardica.
Trial clinici recenti hanno evidenziato l'efficacia di una terapia mirata sulla frazione lipidica non LDL-C. Trattamenti farmacologici in grado di agire sulla concentrazione di VLDL e TG (senza effetto su LDL-C) si sono infatti dimostrati in grado di rallentare la progressione delle lesioni e di prevenire l'evento coronarico.
L'andamento della progressione delle lesioni coronariche e il rischio di eventi coronarici
futuri sono correlati. L'andamento delle lesioni è predittivo dei futuri eventi coronarici.
L'analisi dei trial cilici per l'abbassamento del LDL-C ha evidenziato che:
I benefici del calo farmacologico dei livelli lipidici è stato confermato tramite il monitoraggio delle carotidi con ultrasuoni. L'aterosclerosi alle carotidi è un marcatore sia per il rischio di CHD che per ictus e CVD ischemico. Benefici significativi nella prevenzione primaria delle lesioni aterosclerotiche sia nelle arterie femorali che nelle carotidi si sono avuti con con il trattamento farmacologico delle iperlipidemie.
I trial clinici evidenziano una apparente discrepanza tra i piccoli cambiamenti nella stenosi e i grandi miglioramenti degli eventi coronarici. Inoltre, sebbene siano necessari anni per un miglioramento rilevabile delle lesioni, il calo degli eventi clinici avviene in tempi brevi (sei mesi - un anno). Questi risultati fanno ritenere che la terapia farmacologica delle iperlipidemie agisca attraverso meccanismi fisiopatologici che esulano dagli effetti sulla stenosi.
Per "stabilizzazione delle lesioni" si intendono gli effetti benefici sulla biologia della placca aterosclerotica non correlati a cambiamenti rilevanti del grado di stenosi.
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Il controllo dei livelli di lipidi influenza molti processi cellulari che predispongono alla rottura della placca e alla trombosi. Gli effetti comprendono:
Risultati analoghi sono stati ottenuti su cavie da laboratorio somministrando HDL.
La funzionalità endoteliale risulta compromessa nelle arterie aterosclerotiche, questa disfunzione predispone alla vasocostrizione, reclutamento delle cellule dell'infiammazione e trombosi. Il ripristino delle condizioni normali dell'endotelio riveste un'importanza fondamentale nella riduzione degli eventi clinici.
Alcuni studi mostrano un risposta vascolare alterata alle piastrine con un aumento di formazione di trombossano nei soggetti ipercolesterolemici. La modificazione dei fattori di rischio porta ad un rapido miglioramento delle funzioni endoteliali, anche in presenza di aterosclerosi.
Lo stress ossidativo riveste un ruolo molto importante sulla funzionalità endoteliale, l'associazione tra calo HDL-C e disfunzioni endoteliali sembra riflettere le proprietà antiossidanti delle HDL.
Oltre alla stabilizzazione delle lesioni è necessaria la riduzione di fattori scatenanti per ridurre la vulnerabilità alla rottura della placca e, di conseguenza gli episodi clinici. Tra i fattori scatenanti candidati troviamo:
Negli Stati Uniti e nell'Europa occidentale le cardiopatie coronariche sono una delle cause principali di morte, anche a fronte del calo della mortalità per CHD degli ultimi anni, conseguenza del miglioramento delle conoscenze mediche e dei cambiamenti favorevoli per ciò che riguarda i maggiori fattori di rischio. Metà del decremento percentuale della mortalità è imputabile alla riduzione del consumo di tabacco, al controllo dell'ipertensione e alla diminuzione dei livelli plasmatici di colesterolo.
Grazie alle iniziative di salute pubblica, negli USA le percentuali di uomini e donne con livelli di colesterolo maggiore di 240 mg/dL sono passate rispettivamente da 25% e 28% nel 1976-80 a 19% e 20% nel 1988-91. La situazione varia molto per i paesi del centro-est Europa per il differente panorama politico, economico e sociale.
Studi epidemiologici.
Dallo studio epidemiologico Framingham (USA, iniziato nel 1948) è emerso che livelli plasmatici di colesterolo totale maggiori di 270mg/dL aumentano il rischio di reinfarto di 9 volte nelle donne e di 3 volte negli uomini rispetto a soggetti con livelli inferiori a 190 mg/dL. Un'altra indagine, svoltasi dal 1958 al 1964 su 12763 uomini adulti, ha dimostrato che i livelli di colesterolo plasmatico (correlati alla quantità di grassi saturi introdotti con la dieta) sono altamente predittivi del tasso di mortalità per CHD. L'associazione tra rischio di CHD e variazioni della dieta da mediterranea o orientale a occidentale (ricca in grassi animali) è emersa da alcuni studi epidemiologici.
| MODIFICABILI | |
|---|---|
| LDL-C |
Esiste una stretta correlazione, dimostrata da studi di coorte molto estesi, tra livelli plasmatici di LDL-C e probabilità di sviluppare CHD.
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| HDL-C |
Esiste una relazione inversa tra livelli di HDL-C e rischio di CHD, in particolare ogni 1mg/dL aumento della concentrazione di HDL-C è associato con calo del 2% nell'uomo e del 3% nella donna del rischio di CHD. |
| TG |
La relazione tra alti livelli di trigliceridi (TG) e l'aterotrombosi è complessa. Lo stato ipertriglicerico è eterogeneo rispetto alle alterazioni metaboliche sottostanti ed il potenziale aterogenico è variabile. Il metabolismo dei trigliceridi è strettamente collegato a quello delle LDL e HDL ed anche con la coagulazione del sangue ed i processi fibrinolitici. Vari studi hanno confermato il ruolo dei trigliceridi come fattore di rischio per CHD. |
| Il fumo |
Il fumo duplica/quadruplica il rischio di CHD (è responsabile di metà delle morti per CHD), inoltre, agisce in sinergia con ipertensione, ipercolesterolemia, intolleranza al glucosio e diabete. Il vizio del fumo è associato a un aumento del rischio di aneurisma aortico, ictus, infarto e altre patologie. Il rischio è proporzionale alla dose, importante anche il fenomeno di accumulo (età di inizio e durata). Non esiste un consumo "sicuro" di tabacco, infatti, l'aumento del rischio si ha già a partire da 1-4 sigarette al giorno.
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| Ipertensione |
Molti studi prospettici hanno evidenziato una relazione tra l'aumento della pressione sistolica e diastolica e rischio di ictus, infarto, insufficienza cardiaca e insufficienza renale. La pressione arteriosa media tende ad aumentare con l'età e frequentemente è causa di eventi coronarici.
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| Diabete mellito |
Il marcato aumento del rischio associato al diabete mellito rende l'intervento mirato alla riduzione degli altri fattori di rischio più importante rispetto ai pazienti non diabetici. |
| LVH |
L'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) è un fattore di rischio importante che spesso passa inosservato; può portare a ischemia, aritmia e disfunzioni ventricolari. È associata ad un aumento in morbosità e mortalità per CHD. |
| Obesità |
Seconda causa di morte negli Stati Uniti dopo il fumo. Il rischio di CHD ha un andamento lineare con l'obesità sia per i maschi che per le femmine. |
| Sedentarietà |
L'inattività fisica è un fattore di rischio indipendente per CHD. L'esercizio fisico agisce direttamente su vari fattori di rischio (obesità, ipertensione ecc).
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| NON MODIFICABILI | |
| Storia di aterosclerosi |
Precedenti clinici di aterosclerosi all'aorta, carotidi o arterie degli arti, conferiscono un più alto rischio di morte per MI e CHD. |
| Familiarità per CAD |
Una familiarità per episodi di CAD prematuro costituisce un alto rischio indipendente da altri fattori di rischio. |
| Età e sesso |
L'aumento del rischio avviene per stadi sia nei maschi che nelle femmine, la maggioranza degli episodi di nuova insorgenza di CHD avviene dopo i 65 anni. |
Un concetto importante è che i fattori di rischio agiscono in sinergia, questo rende necessario un approccio multifattoriale del medico, che deve controllare sempre il rischio globale del paziente.
È importante sottolineare che la presenza di un fattore di rischio non conferisce un rischio assoluto nel corso dei 10 anni successivi ma il rischio si manifesta durante una esposizione che dura tutta la vita. L'abbassamento dei livelli del colesterolo nei giovani, infatti, ha come effetto la prevenzione della progressione dell'aterosclerosi e non delle manifestazioni cliniche nella decade successiva.