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Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di mortalità e morbilità nel mondo,
e la prevenzione di queste patologie - in particolare della cardiopatia coronarica (CHD) - è uno dei principali obiettivi della politica sanitaria di molti paesi.
Elevati livelli plasmatici di colesterolo rappresentano uno dei principali fattori di rischio per CHD. Studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato che livelli plasmatici, anche relativamente ridotti, di colesterolo totale e di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) sono correlati linearmente con il rischio di CHD. Nei soggetti con iperlipidemia, la diminuzione dei lipidi plasmatici determina una riduzione lineare del rischio di CHD, e non sembra esistere un valore soglia al di sotto del quale non si possa ottenere un ulteriore beneficio. Le evidenze suggeriscono che la riduzione o la presenza di ridotti livelli di colesterolo non sono dannosi per la salute.
Come conseguenza di questi risultati, organi di esperti a livello internazionale, quali il National Cholesterol Education Program (NCEP) e la Società Europea di Aterosclerosi (EAS), hanno stilato linee-guida per il trattamento dei pazienti iperlipidemici a rischio di CHD. Queste linee-guida stabiliscono che l'obiettivo primario della terapia è rappresentato dal colesterolo C-LDL, e che livelli ottimali di C-LDL sono stati stabiliti in base ai dati derivanti da studi clinici ed epidemiologici. Le linee guida suggeriscono, se possibile, di ridurre il C-LDL anche al di sotto di questi livelli. Tuttavia, poiché nella pratica clinica in un significativo numero di pazienti questi obiettivi non vengono raggiunti, si rende necessario cercare di gestire il paziente in maniera più appropriata, prevedendo in ciò anche un approccio più aggressivo nei confronti della riduzione dei livelli lipidici. Negli ultimi anni, i dati di un numero crescente di studi clinici hanno ulteriormente confermato che la riduzione del colesterolo comporta una diminuzione della mortalità e morbilità da CHD. La riduzione del colesterolo determina anche un rallentamento della progressione dell'aterosclerosi e/o contribuisce alla regressione delle placche aterosclerotiche. Tutti questi benefici sono indipendenti dal tipo di intervento utilizzato (dieta, terapia farmacologica, terapia chirurgica).
I dati di cinque studi di riferimento hanno dimostrato che la riduzione del colesterolo mediante l'impiego delle statine è ben tollerata, e comporta una diminuzione del 25-35% del rischio di eventi cardiovascolari, di ictus e di morte. Questi benefici sono stati evidenziati anche in pazienti non affetti da patologie cardiovascolari, con livelli di C-LDL appena elevati e bassi livelli di C-HDL. Uno studio ha anche dimostrato che i livelli di C-LDL possono essere ridotti al di sotto di quelli che vengono attualmente raccomandati come valori soglia ottimali. Inoltre, l'efficacia delle statine nel ridurre gli eventi cardiovascolari sembra essere un beneficio comune a tutta la classe, e Tutti i benefici dimostrati delle statine possono essere ricondotti al loro effetto sulla riduzione del colesterolo.
Numerosi dati, derivanti da studi sia epidemiologici sia osservazionali, hanno dimostrato che soggetti con elevati livelli plasmatici di colesterolo totale (CT) presentano un aumentato rischio di sviluppare CHD. Le prime evidenze di questa correlazione sono emerse dai risultati del famoso studio a lungo termine, condotto su oltre 5.000 abitanti di Framingham nel Massachusetts, USA. Questo studio ha dimostrato che ogni incremento dell'1% di CT è associato con un aumento di incidenza di CHD del 2-3% (Castelli et al 1992).
Ulteriori evidenze circa la correlazione tra elevati livelli di colesterolo e CHD sono state fornite dal MRFIT. In questo studio i rischi associati con i diversi livelli di colesterolo serico sono stati determinati da un'analisi della mortalità a 6 anni su 361.662 uomini, tra 35 e 57 anni di età. E' stata dimostrata una correlazione tra CT e rischio di CHD, e questa correlazione era maggiore in presenza di livelli di CT > 181 mg/dL (Fig. 1). Secondo gli Autori, questi dati consigliavano una riduzione dell'assunzione di grassi con la dieta nella popolazione in generale e un trattamento intensivo dei pazienti a rischio (Martin et al 1986 ; LaRosa et al 1990).
Circa dieci anni dopo il MRFIT, ulteriori conferme della correlazione tra colesterolo e CHD sono pervenute dalla pubblicazione dei dati inerenti un follow up di 25 anni dello studio Seven Countries (Verschuren et al 1995). Questo trial ha studiato la relazione tra CT serico e mortalità a lungo termine da CHD in 12.467 uomini, tra 40 e 59 anni di età, in cinque paesi europei, negli USA e in Giappone.
Mediante un'approssimazione lineare, lo studio ha dimostrato che un incremento di CT di 20 mg/dL corrispondeva ad un aumento del 12% del rischio di mortalità cardiovascolare. In tutti i paesi il colesterolo era correlato in maniera lineare alla mortalità da CHD e l'aumento dell'incidenza di mortalità da CHD era identico per i medesimi incrementi di colesterolo (Fig. 2). La minor incidenza di mortalità cardiovascolare si osservava in Giappone e nei paesi dell'Europa meridionale, la cui popolazione presentava i quartili minori di CT basale (125-150 mg/dL) (Verschuren et al 1995).
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Nello studio di popolazione Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) (Assmann et al 1998), i fattori di rischio cardiovascolare sono stati analizzati in 4501 uomini asintomatici, tra 40-65 anni di età, sottoposti ad un follow up di 8 anni. Mentre altri studi epidemiologici hanno valutato gli effetti del CT sull'incidenza degli eventi coronarici, lo studio PROCAM ha incluso una valutazione degli effetti dei livelli di C-LDL sul rischio di CHD. Dopo 8 anni di follow up, gli autori hanno osservato una relazione lineare tra l'incidenza di eventi coronarici e i terzili di C-LDL (Fig. 3).
Gli autori del PROCAM hanno, inoltre, dimostrato un'associazione significativa e indipendente tra livelli sierici di trigliceridi (TG) e incidenza di eventi coronarici maggiori. Prima di questo studio era controverso se i livelli di TG rappresentassero un fattore di rischio indipendente o se essi aumentassero il rischio unicamente in pazienti con elevato CT o con ridotti livelli di C-HDL. Nello studio PROCAM, su 4639 soggetti selezionati, il 38% di quelli che hanno successivamente presentato un infarto miocardico, possedevano all'arruolamento livelli a digiuno di TG = 200 mg/dL, rispetto al 22% dei soggetti che non sono andati incontro ad IM (p < 0.001) (Assmann et al 1998). In un altro studio, Hokanson e Austin (1996) hanno quantificato l'associazione tra TG e malattie cardiovascolari nella popolazione generale e hanno determinato se tale relazione fosse indipendente dai livelli di C-HDL. Utilizzando tecniche semi-quantitative di meta-analisi, sono stati selezionati 17 studi pubblicati, di popolazione, prospettici, su un totale di 46.413 uomini e 10.864 donne. I rischi relativi (RR) sono stati, quindi, calcolati e standardizzati rispetto ad un aumento dei TG di 88 mg/dL. Per i TG il rischio relativo univariato è risultato di 1.32 per gli uomini e di 1.76 per le donne, indicando, coì, in maniera approssimativa un aumento del rischio di CHD del 30% negli uomini e del 75% nelle donne. Aggiustando i livelli di C-HDL e di altri fattori di rischio, il RR si è ridotto a 1.14 e 1.37 rispettivamente. Gli autori concludevano che nella popolazione generale i TG rappresentano un fattore di rischio per CHD in entrambi i sessi, indipendentemente dai livelli di C-HDL.
Simons ha recuperato i livelli sierici, specifici per età e sesso, di colesterolo, trigliceridi (TG) e lipoproteine ad alta densità (C-HDL) di soggetti di mezza età, che avevano partecipato a studi nazionali o regionali. Questi studi erano stati effettuati in 19 paesi industrializzati per i quali l'OMS disponeva di dati di mortalità attendibili. Dalla correlazione tra questi dati e l'incidenza di mortalità cardiovascolare derivava un evidente rapporto lineare con i livelli medi di colesterolo serico. Negli uomini, la differenza di mortalità da CHD tra le popolazioni si spiegava per il 45% per la variazione dei livelli plasmatici del colesterolo, per il 32% per la variazione dei livelli di C-HDL, e per il 55% per la variazione del rapporto tra i livelli serici di CT e di C-HDL (Simons 1986).
I risultati dello Studio Shanghai, pubblicato nel 1991, hanno fornito evidenze sostanziali sulla correlazione tra colesterolo e rischio di CHD anche in presenza di bassi livelli di CT plasmatici e sulla non pericolosità di questi bassi livelli per la salute. Si trattava di uno studio prospettico, osservazionale, con un follow up di 8-13 anni, condotto su 9021 soggetti di entrambi i sessi (età al basale 35-64 anni), appartenenti alla popolazione urbana di Shanghai (Cina), caratterizzata da bassi livelli di colesterolo. Lo studio aveva lo scopo di valutare la relazione tra concentrazione plasmatica di colesterolo e mortalità (sia cardiovascolare sia da altre cause) in presenza di valori di colesterolo inferiori a quelli usualmente presenti nella popolazione occidentale.
La concentrazione serica media di CT era di 162 mg/dL al basale. Solo 43 decessi (7%), verificatisi nel corso del follow up, sono stati attribuiti alla CHD. In questo studio è stata dimostrata una relazione altamente significativa - e apparentemente indipendente - tra livelli serici di CT e mortalità da CHD (p < 0.001), senza alcuna evidenza di un valore soglia entro i range di CT considerati (147-182 mg/dL). Dato ancora più importante, non è stata evidenziata alcuna relazione significativa tra livelli serici di CT e mortalità da ictus o da cancro (Chen et al 1991) (Fig.4).
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